Salbutamol är ett av världens mest använda läkemedel mot astma och säljs under en rad olika handelsnamn, bland annat Ventolin och Proventil. Det är ett bronkdilaterande medel – det vill säga att det verkar på specifika celler i luftvägarna för att vidga luftrören. Dess verkningssätt, som bygger på interaktionen med en specifik cellreceptor kallad beta-2-adrenerg receptor (b-2AR), har studerats intensivt. När salbutamol binder till b-2AR "aktiveras" receptorn, vilket stimulerar den att bilda ämnen som i slutändan får luftvägarnas muskulatur att slappna av.
Salbutamol är bara en av många molekyler som binder till och aktiverar b-2AR. Adrenalin är receptorns naturliga bindningspartner, och signalsubstansen dopamin binder också till den. Flera andra astmaläkemedel är likaså aktiverare av b-2AR, medan så kallade betablockerare – exempelvis propranolol – binder till receptorn utan att aktivera den. De olika effekterna beror på skillnader i molekylernas funktionella grupper och i hur de binder.
b-2AR är ett membranprotein som korsar cellmembranet sju gånger, från dess insida till utsidan, och bildar därmed sju tätt liggande "stygn" som tillsammans formar en ring. Salbutamol interagerar med tre av b-2AR:s sju transmembrana domäner (TMD).
Salbutamolens molekylära struktur liknar adrenalins, som förr även användes som astmaläkemedel. Eftersom adrenalin binder till många andra receptorer i kroppen orsakade det dock obehagliga biverkningar.
Precis som adrenalin förankras salbutamol i ena änden av en kolring med två hängande hydroxylgrupper (OH) – en så kallad katkolring. Mittemot en av hydroxylgrupperna utgår en kolkedja med flera ytterligare funktionella grupper: en extra hydroxylgrupp, en aminogrupp (NH) samt en klumpig kolvätegrupp kallad "t-butylgrupp". T-butylgruppen skiljer salbutamol från adrenalin och förbättrar dess specificitet.
Kolringen i salbutamol har omväxlande enkel- och dubbelbindningar, vilket ger den en speciell elektronisk egenskap som kallas "aromaticitet". (Många, men inte alla, aromatiska ringar har faktiskt en karakteristisk doft, vilket är ursprunget till namnet.) Aromatiska ringar attraherar varandra, och salbutamolens ring antas passa in i b-2AR nära tre andra aromatiska ringar i TMD 5 och proteinets extracellulära region. Detta är en subtil skillnad jämfört med adrenalin, som i stället binder till aminosyran fenylalanin i TMD 6.
De två hydroxylgrupper som sitter direkt på den aromatiska ringen passar in i b-2AR:s struktur i TMD 5, dit de dras av tre serinaminosyror. Hydroxylgrupper attraheras normalt inte av seriner – som själva innehåller hydroxylgrupper – men i detta fall sker det tack vare den aromatiska ringens speciella elektroniska egenskaper. Hydroxylgruppen längst ut på sidokedjan vilar i TMD 6, attraherad av en svagt positiv laddning hos aminosyran asparagin som finns där.
Aminogruppen har en svag positiv laddning och attraheras av den negativt laddade aminosyran asparaginsyra i TMD 3. Den klumpiga t-butylgrupp som sitter på aminogruppen passar in i denna domäns rymliga ficka och interagerar med andra opolära aminosyror inuti den. b-2AR-receptorn kan rymma denna extra volym, medan andra receptorer som adrenalin aktiverar inte kan det. Detta är nyckeln till salbutamolens specificitet och dess färre biverkningar jämfört med adrenalin vid astmabehandling.
Hälsa och Sjukdom © https://www.sjukdom.online