MCL förblir obotligt för de flesta trots framsteg. Att förstå utmaningar riktar terapeutisk innovation.
- Intrinsek aggressivitet: Hög proliferation (Ki-67), CCND1-dysreglering, genomisk komplexitet (TP53, ATM, CCND1 mutationer) → snabb progress.
- Kemoresistens: Anti-apoptotisk (BCL2), DNA-reparation uppreglering; blastoid/pleomorfa varianter extra resistenta.
- Oundviklig refall: Även post-auto-HSCT, median PFS 5–7 år. Refall MCL mer refraktär.
- Genomisk heterogenitet: Subklonal arkitektur; TP53-förlust = dystra utfall (OS <1 år historiskt).
- Begränsade riktade alternativ (historiskt): BTKi revolutionerade men resistens uppstår (C481S, PLCG2 mutationer).
- Immunterapi hinder: Låg CD19 densitet, T-cell utmattning, immunsuppressiv mikromiljö begränsar CAR-T/bispecifik effekt vs DLBCL.
- Behandlingstoxicitet: BTKi: förmaksflimmer, blödning, hypertoni, infektioner. CAR-T: CRS/ICANS. Kumulativ toxicitet begränsar sekvensering.
Nya lösningar
- Nästa-gen BTK: Pirtobrutinib (icke-kovalent, aktiv post-C481S), Nemtabrutinib, MK-1026.
- BCL2-hämning: Venetoclax + BTKi (SYMPATICO, fas 3) — djupa MRD-negativa svar.
- Bispecifika: CD20×CD3 (mosunetuzumab, epcoritamab, glofitamab) — MCL kohorter pågående.
- Cellterapi: CD19 CAR-T (brexucabtagene godkänt); TRUCKs, dual-target CARs.
- BTK-degraderare: NX-2127, BGB-16673 — övervinner resistens, degraderar mutant BTK.
- Epigenetisk/transkriptionell: EZH2i, BETi, CDK9i — riktar mot cyclin D1 transkription.
Klinisk studie imperativ
Varje refall bör trigga studiesscreening. NCI-MATCH, LYMPHOMA-MATCH, och pharma studier erbjuder tillgång till nya mekanismer.
