Enhertu (trastuzumab deruxtecan, T-DXd) är en först-i-klassen antikropp-läkemedelskonjugat (ADC) som riktar sig mot HER2. Det har transformerat behandling för HER2-positiv och HER2-låg metastaserad bröstcancer.
Verkmekanism
- Antikropp: Trastuzumab-ryggbindning binder HER2 (domän IV) på cancerceller.
- Linker: Tetrapeptidbaserad, klivbar av lysosomala proteaser. Stabil i kretslopp.
- Payload: Deruxtecan (DXd), en topoisomerase I-hämmare (exatecan-derivat). Hög potent, membranpermeabel → bystander-effekt dödar grann HER2-låg/negativa celler.
- Läkemedel-till-antikropp-förhållande (DAR): ~8 (högt vs. T-DM1's ~3,5), levererar mer payload per bindingshändelse.
Internalisering → lysosomalt klivage → DXd-frigivning → DNA-skada → celldöd.
FDA-godkännanden (per 2024)
- HER2+ mBC post-trastuzumab + taxan: DESTINY-Breast03 (vs. T-DM1): median PFS 28,8 vs. 6,8 mån; OS-fördel.
- HER2+ mBC post ≥2 tidigare HER2-regimer: DESTINY-Breast01.
- HER2-låg (IHC 1+ eller 2+/ISH–) mBC post-kemo: DESTINY-Breast04 (praxisändrande): PFS 9,9 vs. 5,1 mån; OS 23,4 vs. 16,8 mån.
- HER2+ tidig BC med residual sjukdom post-neoadjuvant: DESTINY-Breast05 (accelererat godkännande).
- HER2+ oresectabel/metastaserad magcancer: DESTINY-Gastric01/02.
- HER2-muterad NSCLC: DESTINY-Lung01/02.
Dosering & administration
- 5,4 mg/kg IV var 3:e vecka (21-dagars cykel).
- Premedikation: kortikosteroid, H2-blockerare, 5-HT3-antagonist (illamåendeprofylax).
- Infusion: 90 min (cykel 1), sedan 30 min om tolererad.
Vanliga biverkningar (≥20%)
- Illamående (70–80%), kräkningar, trötthet, håravfall, anemi, neutropeni, trombocytopeni
- Diarre, förstoppning, minskad aptit
- Förhöjda transaminaser, bilirubin
Allvarliga risker (Rutade varningar)
- Interstitiell lung sjukdom (ILD)/Pneumonit: ~10–15% vilken grad som helst; 1–2% Grad 3–5; dödliga fall. Övervaka noggrant; pausa/avbryt per riktlinjer.
- Embryofetal toxicitet: Preventivmedel krävs under + 7 månader efter (kvinnor), 4 månader efter (män).
- Vänster ventrikulär dysfunktion: Övervaka LVEF baslinje och periodvis.
Kontraindikationer & förskrivningsförsiktighet
- Historia av svår överkänslighet mot trastuzumab eller deruxtecan.
- Aktiv ILD/pneumonit.
- Betydlig lever/njursvikt – dosjustering behövs.
Klinisk påverkan
Enhertu omdefinierade HER2+ mBC standardvård (föredraget 2:a linje per NCCN/ESMO) och skapade HER2-låg paradigmet, expanderade ADC-fördel till ~55% av mBC-patienter tidigare ansedda HER2-negativa. Pågående studier utforskar tidigare linjer, kombinationer, och andra tumörtyper.
