Amyloidplack är extracyellulära depåer av felvikta beta-amyloid (Aβ) peptider – en charakteristika för Alzheimers sjukdom men också funna i andra tillstånd och till och med vid normal åldrande.
Biogenes
- Amyloid Precursor Protein (APP) är ett transmembranprotein.
- Amyloidogen väg: β-sekretas (BACE1) klyver APP → C99-fragment → γ-sekretas klyver → Aβ-peptider (huvudsakligen Aβ40, Aβ42).
- Aβ42 är mer hydrofob, aggregationsbenäget och neurotoxiskt.
- Oligomere → protofibriler → fibriler → täta kärnplack (20–200 µm).
- Plack omger ofta blodkärl (cerebral amyloid angiopati).
Patogena mekanismer
- Synaptisk toxicitet: Lösliga oligomere (inte plack per se) stör LTP, spintäthet, neurotransmission.
- Neuroinflammation: Mikroglia/astrocyter aktiveras → kronisk cytokinfrigivning, komplementmedierad klippning.
- Vaskulär skada: CAA → kärlfragilitet, mikrorblödningar, försvårat neurovaskulärt samspel.
- Tau-utbredning: Aβ underlättar tau-spridning från entorhinal cortex till neocortex (amyloidkaskadhypotes).
Bortom Alzheimers
- Cerebral Amyloid Angiopati (CAA): Lobära blödningar, kognitiv nedsättning
- Downs syndrom: Universell AD-patologi vid 40 års ålder (APP på kromosom 21)
- Normal åldrande: ~30% av kognitivt normala >70 har signifikant amyloid (preklinisk AD)
- Andra: Hjärnskada, CAA-relaterad inflammation, vissa prionsjukdomar
Terapeutisk inriktning
- BACE-hämmare: Misslyckades (kognitiv försämring, bristande effekt)
- γ-sekretasmodulatorer: Skiftar Aβ42→Aβ38; kliniska prövningar pågår
- Anti-Aβ mAbs: Lekanemab, donanemab rensar plack; måttlig klinisk nytta; ARIA-risk
- Aktiv immunisering: Tidiga studier (AN1792) orsakade meningoencefalit; nästa generations vacciner i utveckling
Viktig insikt
Plack är nödvändiga men inte tillräckliga för AD-demens. Genetik (APOE ε4), neuroinflammation, vaskulär hälsa, tau-patologi och kognitiv reserv bestämmer klinisk uttryck.
Att ta bort plack ensamt vänder inte demens – men det kan bromsa nedgång om det startas tidigt nog. Amyloidhistorien är nödvändig, inte fullständig.
