HIV-proteas: Roll i viruslivscykeln och proteashämmare som terapi

HIV-1 proteas (PR) är en 99-aminosyra aspartylproteas som är avgörande för virusmognaden. Den klyver Gag- och Gag-Pol-polyproteiner till funktionella strukturella (MA, CA, NC, p6) och enzymatiska (RT, IN, PR) proteiner.

Mekanism

Dimeriskt enzym; aktivt centrum Asp25-Thr26-Gly27.
Klyver >10 specifika platser i polyproteiner under/efter budding.
Utan PR: omogna, icke-infektiösa virioner.

Proteashämmare (PI) – Läkemedelsutveckling

Generation	Medel	Viktiga egenskaper
1:a	Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir	Hög tabletbörda, toxicitet (lipodystrofi, GI), måttlig resistensbarriär
2:a	Lopinavir/r, Atazanavir/r, Fosamprenavir/r	Boostade med ritonavir; bättre farmakokinetik, engångsdagliga alternativ
3:e / Boostade	Darunavir/r, Darunavir/cobicistat, Atazanavir/cobi	Hög genetisk barriär, bred resistens täckning, föredras för behandlingserfarna

Klinisk påverkan

PI + 2 NRTI = standard HAART-rygggrad (1996–).
Omvandlade HIV från dödlig till kroniskt hanterbar sjukdom.
Resistens: Stora mutationer (D30N, V82A, I84V, L90M) minskar känslighet; darunavir behåller aktivitet mot många PI-resistenta stammar.

Aktuella riktlinjer

Integrashämmare (bictegravir, dolutegravir) nu föredragna förstahandsval; PI reserveras för resistens, graviditet (ATV/r, DRV/r) eller specifika scenarier.

HIV och aids