Antimykotika i farmakologin: så bekämpar läkemedel svampinfektioner

Svampar utgör en enorm grupp organismer som spelar en avgörande roll i vår miljö. Endast en liten andel av alla svamparter är dock skadliga för människan. De arter som orsakar sjukdom är desto ökända – de ligger bakom tillstånd som kandidos (slemhinnsvamp), fotsvamp, ringorm och svamp i ljumsken. Att utveckla läkemedel mot svampinfektioner är en komplex uppgift, och mycket av detaljerad kunskap ryms inte inom ramen för denna artikel. Nedan följer dock en genomgång av några grundläggande principer inom antimykotisk farmakologi.

Funktion: selektiv toxicitet

Ett antimikrobiellt läkemedel måste ha selektiv toxicitet, vilket innebär att det ska vara mycket giftigt för svampen samtidigt som det skadar patienten så lite som möjligt. Det terapeutiska indexet är ett kvantitativt mått på en substans selektiva toxicitet och beräknas genom att dividera den letala dosen (den dos som skulle döda patienten) med den terapeutiska dosen (den minsta effektiva dosen).

Att utveckla antimykotika är generellt svårare än att utveckla antibakteriella läkemedel, eftersom selektiv toxicitet är svårare att uppnå. Svampar är nämligen, liksom människans celler, eukaryota – de har en cellkärna och andra interna strukturer. Eftersom svampceller har fler likheter med våra egna celler än vad bakterier har, blir det en stor utmaning att ta fram ett läkemedel som effektivt dödar svampen utan att skada patientens vävnader.

Verkningsmekanismer

Antimykotiska läkemedel utnyttjar skillnader mellan mänskliga celler och svampceller. En sådan skillnad gäller sterolerna – fettliknande föreningar som spelar en viktig roll i cellmembranen hos svampar, växter och djur. Sterolen ergosterol finns i svamparnas cellmembran men saknas i människans cellmembran, som i stället använder kolesterol. Ergosterol är därför en viktig måltavla för många antimykotika.

Några antibiotika kan också döda svamp patogener. Två exempel är polyoxin D och nikkomycin. Dessa läkemedel angriper den process med vilken svampen bildar kitin, den förening som bygger upp svampens cellvägg. Eftersom mänskliga celler varken tillverkar eller utsöndrar kitin utgör detta en potentiell angreppspunkt för läkemedel.

Typer av antimykotika

Antimykotika delas in i olika klasser beroende på kemisk struktur och verkningsmekanism:

• Polyenantibiotika som nystatin och amfotericin B binder till ergosterol i svampcellens membran och stör det på ett sätt som dödar svampen.
• Imidazoler som klotrimazol hämmar syntesen av ergosterol, så att svampen inte kan producera den sterol den behöver för sitt membran.
• Flucytosin är en s.k. pyrimidinanalog som omvandlas till föreningen 5-fluorouracil (5-FU) inuti svampcellen. Eftersom 5-FU liknar en av de baser som celler använder för att bygga RNA, infogas ämnet felaktigt när svampen tillverkar RNA – vilket blir dödligt för cellen.

Att tänka på vid läkemedelsutveckling

Vissa antimykotika är topikala preparat som appliceras direkt på infektionsstället. Andra är avsedda att ges oralt. Vid utvecklingen av systemiska läkemedel måste forskarna ta hänsyn till en rad faktorer som inte nödvändigtvis gäller för lokala preparat. Farmakologer som studerar en läkemedelskandidat vill bland annat veta hur väl substansen tas upp i kroppen (absorption), hur den fördelas i vävnaderna (distribution), hur den bryts ned (metabolism) samt hur den utsöndras och elimineras ur kroppen.

Varning: risken för resistens

Precis som bakterier kan svamppatogener utveckla läkemedelsresistens. Överanvändning av antimykotika, eller att behandlingen avslutas i förtid innan infektionen helt har läkt, ökar risken för att svamparna förlorar sin känslighet för läkemedlen. Fall av resistent Candida albicans – den svamp som orsakar de flesta slemhinnsvampinfektioner – har blivit allt vanligare de senaste åren, vilket understryker vikten av korrekt och fullföljd behandling.