Indikation
Tagrisso (osimertinib) är en tredje generations EGFR tyrosinekinas-hämmare (TKI) godkänd för:
- Första linjen: Metastaserad NSCLC med EGFR exon 19 deletion eller L858R mutation (FLAURA-studie).
- Andra linjen: T790M-positiv NSCLC efter progress på tidigare EGFR TKI (AURA-studier).
- Adjuvanta: Stadium IB–IIIA EGFR-muterad NSCLC efter komplett resektion (ADAURA-studie).
Verkningssätt
- Selektiv bindning: Kovalet binder till Cys797 i EGFR kinasedomänen.
- Potent hämmning: Blockerar EGFR signalering (nedströms PI3K/AKT, RAS/RAF/MEK/ERK, JAK/STAT) för sensibiliserande mutationer (ex19del, L858R) OCH T790M resistensmutation.
- Skonsar wild-type EGFR: Minskar utslag/diarré vs 1:a/2:a gen TKI.
- CNS-penetration: Korsar blod-hjärnbarriären; aktiv mot hjärnmetastaser.
Viktiga effektdata
| Inställning | Studie | Viktigt resultat |
|---|
| 1L metastaserad | FLAURA | Median PFS 18,9 vs 10,2 mnd (HR 0,46); OS 38,6 vs 31,8 mnd (HR 0,80); CNS PFS-fördel |
| T790M+ post-TKI | AURA3 | PFS 10,1 vs 4,4 mnd (HR 0,30) vs platin-pemetrexed; ORR 71% vs 31% |
| Adjuvanta | ADAURA | DFS HR 0,20 (80% riskreduktion); 88% vs 53% 3-år DFS; nytta över alla stadier IB-IIIA |
Dosering & Administration
- 80 mg PO en gång dagligen, med eller utan mat.
- Dosmodifieringar vid toxicitet (40 mg → 20 mg → avbryt).
- Njur/leverpåverkan: ingen justering för lindrig/mod; undvik allvarlig lever.
Vanliga biverkningar (≥10%)
- Diarré (47%), utslag (41%), torr hud (34%), trötthet (27%), illamående (21%), stomatit (18%), minskad aptit (17%), förstoppning (15%).
- Grad ≥3: Diarré (2%), utslag (2%), neutropeni (2%).
Allvarliga / Övervakningskrävande toxiciteter
- Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit: ~3–4%; övervaka nya/förvärrade andningssymtom; pausa → avbryt om bekräftat.
- QTc-förlängning: Baslinje & periodisk EKG; undvik med andra QTc-förlängande läkemedel; korrigera elektrolyter.
- Kardiomyopati: LVEF-övervakning (baslinje, under); pausa vid LVEF-minskning >10% till <50%.
- Kutana: Stevens-Johnson/TEN (sällsynt); pausa vid allvarligt utslag.
Resistensmekanismer
- EGFR C797S mutation (cis vs trans), MET-amplifikation, HER2-amplifikation, histologisk transformation (småcellig), bypass-vägar (PIK3CA, RAS).
- Nästa-gen strategier: 4:e gen TKI:er (t.ex. BLU-945), kombinationer (MET-hämmare, kemo, ADC-er).
Osimertinib har omdefinierat EGFR-muterad NSCLC-vård med exceptionell effektivitet, CNS-aktivitet och tolerabilitet. Molekylär testning vid diagnos och progress är avgörande för att matcha rätt TKI till rätt mutation vid rätt tidpunkt.
