Mekanismer som kopplar lungcancer till cellcykeldysreglering
Lungcancer – primärt driven av tobakscancerogener – kapar cellcykeln genom flera molekylära vägar:
1. DNA-skada & Mutagenes
Cigarett rök innehåller >70 kända cancerogener (t.ex. benzo[a]pyren, nitrosaminer, arsenik) som bildar DNA-addukter, vilket orsakar mutationer i kritiska gener:
- TP53 (tumorsuppressor): Muterad i >50 % av NSCLC; förlust av cellcykelarrest och apoptosis.
- RB1 (retinoblastom): Inaktiverat i flesta SCLC; okontrollerad G1/S-övergång.
- KRAS, EGFR, ALK, ROS1 (onkogener): Gain-of-function mutationer driver proliferationssignaler.
2. Cellcykeldysreglering
- G1/S-checkpoint misslyckande: Cyklin D-CDK4/6 hyperaktivitet (via RAS/RAF/MEK/ERK eller PI3K/AKT/mTOR vägar) fosforylerar RB, frigör E2F transkriptionsfaktorer.
- G2/M-checkpoint överkörning: Förlust av p53 förhindrar DNA-skadeinducerad arrest.
- Replikationsstress: Onkogendriven snabb cykling orsakar gaffelkollaps, genomisk instabilitet.
3. Angiogenesfrämjande
Tumörceller utsöndrar VEGF, FGF, PDGF, och angiopoeitiner, stimulerar endotelproliferation och ny kärlbildning för att förse syre/näring utöver diffusionsgränser (~1–2 mm).
4. Metastatisk kaskad
- EMT (Epitelial-Mesenkymal Transition): Förlust av E-kadherin, vinst av vimentin/N-kadherin → rörlighet.
- Intravasation: Invasion genom basalmembran in i cirkulation.
- Överlevnad i cirkulation: Trombocykladdning, immunundvikande.
- Extravasation & Kolonisation: Organ-specifik homing (hjärna, ben, lever, binjure) via kemokinreceptorer (CXCR4, etc.).
Terapeutiska implikationer
Riktade terapier (EGFR TKI, ALK-hämmare, KRAS G12C-hämmare), immunterapi (PD-1/PD-L1-blockad), och cellcykelhämmare (CDK4/6-hämmare i studier) utnyttjar dessa mekanismer. Tidig upptäckt via lågdos CT-screening förblir den mest påverkansfulla interventionen.
