Vad är omvänd farmakologi? Så fungerar riktad läkemedelsdesign

Omvänd farmakologi är en metod inom läkemedelsdesign som utgår från ett terapeutiskt mål – till exempel ett specifikt protein eller enzym – och därefter arbetar baklänges för att identifiera små molekyler som binder till målet och ger önskad biologisk effekt. Metoden används framför allt när en sjukdoms mekanism är väl kartlagd, vilket gör det möjligt att designa ett läkemedel som riktar sig mot ett specifikt protein i den sjukliga processen.

Omvänd farmakologi jämfört med traditionell läkemedelsutveckling

Omvänd farmakologi skiljer sig från traditionella metoder för läkemedelsupptäckt, där man vanligtvis screenar enorma bibliotek av små molekyler mot ett målprotein för att hitta de som binder till det. En sådan process kan vara både tidskrävande och kostsam – och lyckas dessutom inte alltid.

Den omvända farmakologin erbjuder istället ett mer riktat angreppssätt. Genom att börja från ett väldefinierat biologiskt mål kan processen i många fall bli både effektivare och mer kostnadseffektiv än slumpmässig screening.

Stegen i omvänd farmakologi

Arbetet enligt den omvända farmakologiska metoden följer vanligtvis dessa steg:

1. Identifiera ett terapeutiskt mål. Detta kan vara ett protein, enzym eller annan molekyl som spelar en central roll i en sjukdomsmekanism.
2. Utveckla ett bindningsanalyssätt. Ett laboratorietest som mäter hur små molekyler binder till det terapeutiska målet.
3. Screena små molekyler för bindning. Detta görs med olika tekniker, exempelvis högtgenomströmnings-screening eller strukturbaserad design.
4. Utvärdera de biologiska effekterna. Molekylernas verkan testas bland annat i cellodlingsförsök eller djurmodeller.
5. Välj de mest lovande kandidaterna. De mest framgångsrika molekylerna optimeras sedan med avseende på styrka, selektivitet och toxicitet innan vidare utveckling.

Framgångsrika exempel från verkligheten

Omvänd farmakologi har liggat till grund för utvecklingen av flera välkända läkemedel, däribland Gleevec (imatinib), Iressa (gefitinib) och Tarceva (erlotinib). Dessa så kallade tyrosinkinas-hämmare har visat sig effektiva vid behandling av flera former av cancer och betraktas som milstolpar inom riktad cancerterapi.

En lovande väg framåt

Omvänd farmakologi representerar ett kraftfullt och målinriktat sätt att upptäcka nya läkemedel. I takt med att kunskapen om sjukdomars molekylära mekanismer växer ökar också potentialen för metoden att leda fram till nya behandlingar för en rad olika sjukdomar.