Cigarettrök innehåller >7 000 kemikalier; ≥70 är IARC grupp 1 cancerogena. Viktiga onkogena mekanismer:
1. Direkta DNA-skador (Genotoxicitet)
- Polycykliska aromatiska kolväten (PAH) (t.ex. benzo[a]pyren) → metabolisk aktivering (CYP1A1) → BPDE-DNA-addukter → G→T-transversioner i TP53, KRAS.
- N-nitrosaminer (NNK, NNN): Tobaksspecifika; metylerar/pyridyloxobutylaterar DNA → KRAS-mutationer.
- Aromatiska aminer: 4-aminobifenyl → urinblåsecancer (DNA-addukter).
- Formaldehyd, acetaldehyd: Korslänkar DNA/proteiner.
2. Oxidativ stress
- Gasfas: 10¹⁵–10¹⁷ fria radikaler/drag (superoxid, hydroxyl, nitrikoxid).
- Utarmar antioxidanter (glutation, vitamin C/E) → 8-oxoguanin, strandbrott, lipidperoxidation.
3. Kronisk inflammation
- Rök → alveolär makrofag/epitelaktivering → IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, LTB₄ → neutrofilrekrytering → proteas/ROS-frisättning → vävnadsommodellering, mutagenes.
- KOL och lungcancer delar inflammatoriska banor.
4. Epigenetiska förändringar
- DNA-metylering: Promoter-hypermetylering tystar tumörsuppressorer (p16, RASSF1A, DAPK); global hypometylering → genomisk instabilitet.
- Histonmodifikationer: H3K9ac, H3K27me3-förändringar som altererar kromatin.
- miRNA-dysreglering: miR-21↑, let-7↓ → onkogena signalvägar.
5. Immunsuppression
- Försämrad dendritisk cellmognad, NK-cytotoxicitet, CD8⁺ T-cellsfunktion.
- Ökade Tregs, MDSC → tumörtolerans.
- Ciliaskador → försämrad mukociliär clearans.
Dos-svar och avslutnytta
- Risk ∝ paketår, varaktighet, tidig debut, inandningsdjup.
- Att sluta vid vilken ålder som helst minskar risk; 10 år efter avslut → lungcancerrisk ~50% av fortsatt rökare; 20 år → nära aldrig-rökare för vissa cancerformer.
Multifaktoriell cancerogenes förklarar varför rökning orsakar 18+ cancerformer.
