Tay-Sachs sjukdom påverkar primärt neuroner, men neuroglia (astrocyter, mikroglia, oligodendrocyter) spelar kritiska roller i patogenes och svar.
Primärt mål: Neuroner
- Neuroner ackumulerar GM2-gangliosid i lysosomer → membranösa cytoblastiska kroppar (MCBs).
- Resulterar i: synapsförlust, dendritisk atrofi, axonal transportmisslyckande, metabolisk stress, apoptos.
- Mest sårbara: cerebrala/cerebellära kortikala neuroner, hjärnstams kärnor, ryggmärg främre horn motorneuroner, retinala ganglionceller.
Glial involvering
Mikroglia (Inhemska immunceller)
- Aktiveras av neuronala skadasignaler (ATP, HMGB1, GM2 själv).
- Frisätter proinflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6), ROS, komplement.
- Fagocyterar debris; kan förvärra neuroinflammation.
- Dubbel roll: rensning vs. bystander-skada.
Astrocyter
- Reaktiv astroglios (GFAP↑, hypertrofi).
- Försöker homeostatiskt stöd: glutamatuppptag, K⁺-buffring, antioxidans (GSH).
- Men bidrar också till gliaärr, hindrar regeneration.
- Kan lagra GM2 sekundärt (mindre än neuroner).
Oligodendrocyter
- Myelinunderhåll störs av neuronförlust & inflammation.
- Sekundär demyelinisering bidrar till ledningsdefikter.
Neuropatologiska kennetecken
- Neuronala MCBs ("lökskal" inkusioner) — EM-diagnos.
- Kortical atrofi, cerebellär atrofi, ventrikeldilation.
- Reaktiv glios (mikroglia, astrocyter) i drabbade regioner.
- Cherry-red spot: GM2-lagring i retinala ganglionceller (utom foveola).
Terapeutiska implikationer
- Neuron-inriktad terapi essentiell (genersättning, enzymleverans).
- Antiinflammatorisk modulering (mikrogliahämmare) kan saktar progression.
- Substratreduktionsterapi (miglustat) minskar GM2-syntes i alla celler.
- Biomarkörer: neurofilament ljus (NfL), GFAP, inflammatoriska cytokiner i CSF/blod.
Medan neuroner är de primära offren, formar gliala svar den neurodegenerativa banan och erbjuder adjungerade terapeutiska mål.
