Proto-onkogener: Normala gener som kan driva cancer vid mutation

Proto-onkogener är normala cellära gener som främjar reglerad celltillväxt, differentiering och överlevnad. När de förändras genom mutation, amplifikation eller omarrangemang blir de onkogener som driver okontrollerad proliferering – en cancerfingeravtryck.

Normala funktioner

Kodar tillväxtfaktorer, receptorer, signaltransduktorer, transkriptionsfaktorer, cellcykelregulatorer, apoptosis-hämmare.
Aktiviteten är strikt kontrollerad av återkopplingsslingor, fosforylering och nedbrytning.

Onkogena aktiveringsmekanismer

Punktmutationer: Konstitutiv aktivering (t.ex. KRAS G12V, EGFR L858R).
Genamplifikation: Extrakopior överuttrycker protein (t.ex. HER2 i bröstcancer, MYCN i neuroblastom).
Kromosomell transloation: Skapar fusionsproteiner med ny aktivitet (t.ex. BCR-ABL1 i CML, TMPRSS2-ERG i prostatacancer).
Promotor-infogning/enhancer-kapning: Virusintegration eller strukturella varianter driver överuttryck.

Viktiga exempel

Proto-onkogen	Normal roll	Cancerassociationer
MYC	Transkriptionsfaktor reglerar proliferation, metabolism, apoptosis	Burkitts lymfom (translokation), lunga, bröst, äggstock (amplifikation)
KRAS	GTPas i MAPK/PI3K-vägar	Bukspottkörtel (90%), tjocktarm (40%), lungadenokarcinom (30%)
EGFR	Receptortyrosinkinas	Lungadenokarcinom (mutationer), glioblastom (amplifikation)
HER2 (ERBB2)	RTK-dimeriseringspartner	Bröst (15–20% amplifierade), mag, urinblåsa
PIK3CA	Katalytisk del av PI3K	Bröst, endometrium, tjocktarm, livmoderhals
BRAF	Serin/treoninkinas i MAPK-väg	Melanom (V600E 50%), sköldkörtel, tjocktarm, håriga cellers leukemi

Notera: TP53 är en tumörsuppressor, inte en proto-onkogen; dess förlust tar bort tillväxthämmning.

Terapeutisk inriktning

Onkogenberoende gör tumörer sårbara för specifika hämmare: imatinib (BCR-ABL), erlotinib (EGFR), vemurafenib (BRAF), sotorasib (KRAS^G12C), trastuzumab (HER2). Resistensmekanismer driver nästa generations läkemedelsutveckling.

Giftfri livsstil