Cellcykeln är en strikt orkerad sekvens: G1 → S → G2 → M. Vid varje övergång verifierar checkpunkter beredskap. G1/S-checkpunkten (Restriktionspunkten) är den mest kritiska – det är "tillbakadragningspunkten" där en cell bestämmer sig för division.
Normal G1/S-reglering
- Tillväxtsignalerna: Tillväxtfaktorer → RTK → Ras/Raf/MEK/ERK & PI3K/Akt → Cyklin D-uttryck.
- Cyklin D + CDK4/6: Fosforylerar Rb (retinoblastomprotein).
- Rb-fosforylering: Frigör E2F-transkriptionsfaktorer → S-fasgener (DNA-replikationsenzymer, Cyklin E/A).
- Bromsar: p16INK4a hämmar CDK4/6; p21/p27 hämmar Cyklin E-CDK2. p53 aktiverar p21 vid DNA-skada.
Hur G1/S-dysreglering driver cancer
- Förlust av p53/p21: DNA-skada stoppar inte cellen → skadad DNA replikeras → mutationer sprids.
- Cyklin D-överuttryck / CDK4/6-amplifiering: Rb hyperfosforyleras → E2F konstitutivt aktivt → okontrollerad S-fasinträde.
- Rb-förlust: E2F fria oavsett signaler.
- p16-förlust (CDKN2A-deletion/metylering): Vanligt i melanom, pankreas-, lungcancer.
Konsekvenser
- Genomisk instabilitet: Replikationsstress, gaffelkollaps, kromosomala brott.
- Tumorbildning: Klonell expansion av muterade celler.
- Terapiresistens: Genomisk diversitet bränslar anpassning.
Terapeutisk inriktning
- CDK4/6-hämmare (palbociclib, ribociclib, abemaciclib): Block Rb-fosforylering → G1-arrest. Standard i HR+/HER2- metastaserad bröstcancer.
- p53-reaktiverare (APR-246/eprenetapopt): I studier för TP53-muterade cancerformer.
G1/S-portvakten beslutar: reparera, senescera, apoptosera – eller dela. Cancer väljer det sista. Att återställa checkpunkten är en central strategi i precisiononkologi.
