Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) saknar östrogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) och HER2-uttryck, vilket gör den okänslig för hormonell eller HER2-riktad terapi. Den utgör 10–15 % av bröstcancer, drabbar överrepresentant unga kvinnor, svarta kvinnor och BRCA1-mutationsbärare. Historiskt behandlad med kemoterapi ensamt, har nyliga framsteg transformerat landskapet.
Molekylär heterogenitet
TNBC är inte en enda sjukdom. Lehmanns klassificering identifierar undertyper med terapeutiska implikationer:
- Basal-liknande 1/2 (BL1/BL2): DNA-skadoresponsdefekter → PARP-hämmare känslighet.
- Immunmodulatorisk (IM): Immungen-signaturer → immunterapi svar.
- Mesenkymala (M), Mesenkymala stamliknande (MSL): EMT, tillväxtfaktorbanar.
- Luminal androgreceptor (LAR): AR-drivna → anti-androgen mål.
Riktade terapier
PARP-hämmare (BRCA1/2 muterade)
- Mekanism: Syntetisk letalitet – PARP-hämmning + homolog rekombinationsbrist → katastrofal DNA-skada.
- Godkända: Olaparib, talazoparib (metastaserande); olaparib (adjuvant OlympiA-studie: förbättrad invasiv DFS och OS i högrisk tidig TNBC med germline BRCA1/2).
- Biomarkör: Germline/somatisk BRCA1/2; HRD-testning utvidgar berättigande.
Immunterapi (PD-L1 Positiv)
- Mekanism: Checkpoint-blockad (anti-PD-1/PD-L1) återaktiverar T-cellsvar mot tumörneoantigener.
- Godkända: Pembrolizumab + kemoterapi (metastaserande, PD-L1 CPS ≥10 – KEYNOTE-355); pembrolizumab + kemoterapi → kirurgi → pembrolizumab (neoadjuvant/adjuvant – KEYNOTE-522: förbättrad pCR och EFS oberoende av PD-L1). Atezolizumab + nab-paklitaxel (metastaserande, PD-L1 IC ≥1 % – IMpassion130; dragits tillbaka i USA men används annorstädes).
- Biomarkör: PD-L1-uttryck (SP142 eller 22C3 analys); TILs, TMB framväxande.
Antikropp-läkemedel konjugat (ADCs)
- Sacituzumab govitecan (Trop-2 riktad): Godkänd för metastaserande TNBC efter ≥2 tidigare terapier (ASCENT-studie: förbättrad PFS/OS vs kemoterapi).
- Dato-DXd (TROP2): Lovande fas 2 data.
- Patritumab deruxtecan (HER3): Aktiv i HER2-låg/TNBC.
Kombinationsstrategier
- Kemoterapi + immunterapi (neoadjuvant och metastaserande standard).
- PARPi + immunterapi (MEDIOLA, TOPACIO: signaler i BRCA-muterade).
- PARPi + ADC (preklinisk rationell).
- Riktning mot DNA-skadorespons (ATR, CHK1, WEE1-hämmare) + kemoterapi/PARPi.
- Anti-androgener (enzalutamid, ARV-110) för LAR-undertyp.
Kliniska studie-prioriteringar
- Deeskalering: Kan vi utelämna kemoterapi vid pCR-patienter? (t.ex. KEYNOTE-522 pCR → ingen adjuvant kemoterapi?)
- Eskalering: Nya kombinationer för residual sjukdom post-neoadjuvant (CREATE-X kapecitabin nytta i TNBC).
- Biomarkördriven: ctDNA för minimal residual sjukdom (MRD) detektering som guidar adjuvant terapi.
- Hjärnmetastaser: TUCANO, DESTINY-Breast12 utforskar ADCs/ICIs.
Viktiga slutsatser
- TNBC är molekylärt diversifierad; biomarkörtestning (BRCA, PD-L1, HRD, TILs, AR) guidar terapi.
- PARP-hämmare och immunterapi har etablerade roller i definierade populationer.
- ADCs (sacituzumab govitecan) är praxisändrande i senare linje metastaserande TNBC.
- Neoadjuvant pembrolizumab + kemoterapi är standard för stadie II–III TNBC.
- Klinisk studieregistrering är kritisk för fortsatt framsteg.
Flerdisciplinär vård vid centrum med TNBC-expertis optimerar tillgång till banbrytande terapier och studier.
