Insulinresistens (IR) är den fundamentala patofysiologiska defekten i typ 2 diabetes (T2D) och metabolt syndrom. Det är ett tillstånd där normala insulinkoncentrationer ger ett subnormalt biologiskt svar i målvävnader (muskel, lever, fettvävnad).
Mekanism
- Normal: Insulin binder receptor → tyrosinkinasaktivering → IRS-1/PI3K/Akt-väg → GLUT4-translokation (muskel/fett) → glukosupptag; hämmar hepatisk glukoneogenes & lipolys.
- IR: Nedsatt signalering (serinfosforylering av IRS-1 av inflammatoriska kinaser JNK, IKKβ, PKCθ) → ↓GLUT4-translokation → ↓glukosupptag; lever fortsätter glukoneogenes & VLDL-produktion trots hyperinsulinemi.
Viktiga drivkrafter
- Ektopisk fettdeposition: Visceralt fett, intrahepatiskt, intramyocellulära lipider → lipotoxicitet (diacylglycerol, ceramider) → kinasaaktivering → IR.
- Fettvävdsdysfunktion: Hypertrofiska adipocyter → hypoxi, ER-stress, makrofaginfiltration → ↑proinflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-6, MCP-1) → systemisk IR.
- Adipokinobalans: ↓Adiponektin (insulinsensitisering), ↑leptin (resistens), ↑resistin, ↑retinolbindande protein 4.
- Tarmmikrobiom: Dysbiос → ↑LPS-translokation → metabol endotoxemi → inflammation → IR.
- Genetik/Epigenetik: TCF7L2, PPARG, KCNJ11, FTO varianter; fostervprogrammering.
Progressivitet till T2D
Kompensatorisk hyperinsulinemi upprätthåller normoglykemi initialt. Under år misslyckas β-cellerna (glukolipotoxicitet, amyloiddeposition, ER-stress, oxidativ stress) → relativ insulinbrist → hyperglykemi → T2D-diagnos.
Återvändbarhet
IR är modifierbar. Viktminskning (5–10%), motion (akut & kroniskt ↑GLUT4, AMPK), mediterranskt dieet, sömn, stressreduktion kan återställa känslighet, särskilt tidigt. Bariatrisk kirurgi inducerar snabb remission.
IR föregår T2D med 10–20 år. Tidig detektion (HOMA-IR, fasteinsulin, OGTT) möjliggör förebyggande.
