β-Hexosaminidas A (HexA) är en lysosomal heterodimer (αβ) kodad av HEXA (α-subenhet) och HEXB (β-subenhet). Dess brist orsakar Tay-Sachs sjukdom (TSD).
Enzymstruktur & funktion
- HexA (αβ): Kliver terminal N-acetylgalaktosamin (GalNAc) från GM2-gangliosid → GM3.
- HexB (ββ): Kliver GalNAc från GM2 och glukosamin från andra substrat; bredare specificitet.
- GM2-aktiveringsprotein (GM2A): Essenziellt kofaktor; extraherar GM2 från membran, presenterar till HexA aktiv plats.
Bristkonsekvenser
- HEXA-mutationer → ingen funktionell α-subenhet → ingen HexA-montage → GM2 ackumuleras.
- HEXB-mutationer → ingen β-subenhet → förlust av BÅDE HexA och HexB → Sandhoff-sjukdom (svårare, visceral inblandning).
- GM2A-mutationer → GM2 kan inte presenteras → AB-variant (kliniskt identiskt med TSD).
Diagnostisk enzymologi
- Total hexosaminidas: Värmeinaktivering (50°C) förstör HexA → rest = HexB.
- % HexA = (Total - HexB) / Total × 100. Normal: 55–70% HexA. TSD: <1% (infantil).
- Pseudodeficiens: Låg aktivitet vs. artificiellt substrat (4-MUG) men normal vs. naturligt GM2; DNA bekräftar.
Terapeutiska mål
- Enzymersättning: Rekombinant HexA (BBB-penetration utmaning).
- Geneterapi: AAV-HEXA (kliniska prövningar).
- Substratreduktion: Miglustat (hämmrar glukosylceramidsyntes) – begränsad CNS-effekt.
- Farmakologiska perrongener: Stabiliserar mutanterad α-subenhet (t.ex. pyrimethamin för specifika mutationer).
HexA-brist är linchpin för TSD; att återställa dess aktivitet i CNS förblir det terapeutiska heliga graal.
