Mitosen – den ekvatoriska delningen som producerar två genetiskt identiska dotterceller – regleras strikt av kontrollpunkter (spindelmontering, DNA-skada, abscission). Cancer kapar och korrumperar denna maskineri, vilket driver genomisk kaos.
Mitotiska defekter som driver cancerutveckling
- Aneuploidi: Kromosomfel-segregering leder till vinster/förluster, förstärker onkogener (MYC, ERBB2) eller raderar tumörsuppressorer (TP53, PTEN).
- Kromosomell instabilitet (CIN): Pågående fel-segregering bränsar intratumorheterogenitet, vilket möjliggör anpassning och terapeutisk resistens.
- Kontrollpunktsöverstyrelse: Mutationer i TP53 (G₁/S), BUB1/BUBR1/MAD2 (spindelkontrollpunkt) tillåter överlevnad trots fel.
- Centrosomamplifikation: >2 centrosomer skapar multipolära spindlar → kaotisk delning (ofta klustrade via motorproteiner).
- Cytokinesissvikt: Binukleation → tetraploidi → CIN.
Terapeutisk utnyttjande av mitotiska sårbarheter
- Antimitotika (Taxaner, Vincaalkaloider): Stabiliserar eller destabiliserar mikrotubuli → mitotisk arrest → apoptosis. Resistens uppstår via effluxpumpar och tubulinmutationer.
- PLK1, Aurora Kinase, Kinesin-hämmare: Riktar in sig på mitotiska drivkrafter – för närvarande i kliniska studier.
- Syntetisk letalitet: CIN-tumörer är sårbara för ATR/CHK1/WEE1-hämmning på grund av replikationsstress.
- Immunogenicitet: Mikrokärnor från fel-segregering aktiverar cGAS-STING-vägen → immunigenkänning (om inte undertryckt).
Förståelse av mekanismer för mitotisk fidelitet avslöjar både onkogena drivkrafter och utnyttjbara terapeutiska sårbarheter.
