Cancer uppstår från ackumulering av molekylära förändringar som stör den strikt reglerade balansen mellan cellproliferation, död och differentiering. Ingen enskild händelse orsakar cancer; det är en flerstegsprocess (klonal evolution).
Kärnmolekylära drivkrafter
1. Onkogenaktivering (Gain-of-Function)
- Normal: Proto-onkogener (växtfaktorer, receptorer, signaltransduktorer, transkriptionsfaktorer).
- Aktiveringsmekanismer: Punkmutationer (RAS, BRAF, EGFR), genamplifikation (HER2, MYC), kromosomtranslokation (BCR-ABL, MYC-IGH), överexpression.
- Resultat: Konstitutivt pro-tillväxtsignalering oberoende av yttre stimuli.
2. Tumörsuppressorgensinaktivering (Loss-of-Function)
- TP53 (p53): "Genomets vaktmästare" — cellcykelarrest, apoptosis, DNA-reparation, senescens. Muterad i >50% av cancer.
- RB1: G1/S-checkpoint kontroll.
- PTEN: PI3K/AKT-vägens broms.
- APC: Wnt/β-catenin reglering (kolorektal).
- Mekanismer: Mutation, deletion, epigenetisk tystning (promotormetylering).
3. DNA-reparationsdefekter (Genomisk instabilitet)
- Homolog rekombination: BRCA1/2, PALB2, RAD51 → bröst, äggstock, prostata, pankreas cancer.
- Mismatch reparation (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 → Lynch-syndrom (kolorektal, endometrial).
- Base excision / nukleotid excision: XRCC1, XP-gener.
- Resultat: Mutator-fenotyp → accelererad ackumulation av drivmutationer.
4. Cellcykelcheckpoint-dysreglering
- G1/S (p16/RB), intra-S (ATR/CHK1), G2/M (ATM/CHK2) checkpoints misslyckas → skadade celler delar.
- Cyclin D/CDK4/6 överexpression, p16 förlust, CDC25 överexpression.
5. Apoptosundvikande
- Intrinsisk: BCL2 överexpression, BAX/BAK förlust, p53 förlust.
- Extrinsisk: FAS mutationer, decoy-receptorer, FLIP överexpression.
6. Odödlighet & Metastasenablers
- Telomeras reaktivering (TERT promotormutationer): 85–90% cancer.
- Angiogenes: VEGF, FGF upreglering.
- Invasion/EMT: Förlust av E-cadherin, MMP-sekretion, TWIST/SNAIL.
- Immunundvikande: PD-L1, MHC-I förlust, TGF-β, IDO.
Etiologiska faktorer (Exponeringar → Mutationer)
- Tobak (PAH, nitrosaminer → TP53, KRAS mutationer)
- UV-strålning (C→T transitioner → TP53, PTEN)
- HPV (E6/E7 degraderar p53/RB)
- Alkohol (acetaldehyd, ROS)
- Övervikt/insulinresistens (IGF-1, inflammation)
- Ärftliga germline-mutationer (5–10% av cancer)
Precision onkologi riktar nu in specifika drivkrafter (EGFR-hämmare, PARP-hämmare för BRCA, immunterapi för MMRd/MSI-H). Prevention förblir viktigast: tobaksundvikande, HPV-vaccin, UV-skydd, hälsosam vikt, alkoholverkställighet.
