Läkemedelsmål vid Alzheimers sjukdom: En översikt över nuvarande behandlingar

Alzheimers sjukdom (AD), även kallad senil demens av Alzheimertyp, är den vanligaste formen av demens – en sjukdom som idag saknar botande behandling. Sjukdomen drabbar främst äldre personer, och minst hälften av alla nya demensfall per år beror på Alzheimers sjukdom.

Även om inga läkemedel hittills har godkänts för att fördröja eller stoppa sjukdomens progression har fyra läkemedel godkänts av tillsynsmyndigheter som den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA för att behandla de kognitiva symtomen vid AD. Nedan följer en sammanfattning av de viktigaste orsakerna, kännetecknen och de farmakologiska behandlingsmålen.

Orsaker till Alzheimers sjukdom

Det finns tre huvudsakliga hypoteser om vad som orsakar Alzheimers sjukdom:

• Asetylkolinhypotesen – den äldsta teorin – menar att sjukdomen beror på en minskad syntes av signalsubstansen asetylkolin. Denna teori får dock inte längre brett stöd, eftersom läkemedel som kompenserar bristen på asetylkolin inte visat sig särskilt effektiva mot Alzheimers.
• Amyloidhypotesen förespråkar att avlagringar av amyloid-beta är den bakomliggande orsaken till sjukdomen.
• Den senaste teorin antyder att det i stället är en nära släkting till beta-amyloidproteinet – snarare än proteinet självt – som kan vara den främsta orsaken.

Magnetresonanstomografi (MRI) kan användas som stöd vid diagnos genom att utesluta andra former av demens samt andra hjärnpatologier.

Kännetecken på sjukdomen

Alzheimers sjukdom kännetecknas av en förlust av neuroner och synapser i hjärnbarken. Degenerationen är särskilt uttalad i tinningloben och hjässloben – den del av hjärnan som ansvarar för tal, syn och integration av sinnesintryck – samt i delar av den frontala barken, som styr uppmärksamhet, långtidsminne, medveten planering och andra dopaminkänsliga nervceller.

Dessutom uppvisar hjärnorna hos AD-patienter en högre förekomst av amyloidplack och neurofibrillära trassel, vilka tros vara kopplade till sjukdomen och dess utveckling.

Biokemin bakom sjukdomen

Den exakta orsaken till Alzheimers sjukdom är fortfarande okänd, men ett stort antal kliniska studier har hjälpt läkare att förstå sjukdomens biokemi. Två problem i hjärnans funktion har identifierats som möjliga orsaker:

1. Förklippning av APP: Det amyloida prekursorproteinet (APP), som är avgörande för neuronernas tillväxt, överlevnad och reparation efter skada, tycks hos Alzheimerspatienter fragmenteras i mindre bitar. Dessa bildar klumpar som kallas senila plack och som verkar vara associerade med sjukdomen.
2. Nedbrytning av tau-proteinet: Sönderdelningen av proteinet tau leder till neurofibrillära trassel och bryter ner etablerade neurons transportsystem. Även dessa trassel är starkt förknippade med AD.

Läkemedelsbehandling: Asetylkolin och kolinerga neuroner

Fyra läkemedel är idag godkända för att behandla de kognitiva manifestationerna av AD; tre av dem är acetylkolinesterashämmare och en är en NMDA-receptorantagonist.

Acetylkolinesterashämmare – såsom donepezil (Aricept), galantamin (Razadyne) och rivastigmin (Exelon) – försöker minska takten i nedbrytningen av asetylkolin (ACh). På så sätt motverkas förlusten av ACh samt döden av de neuroner som använder denna signalsubstans. Användningen av dessa hämmare har dock inte visat någon signifikant effekt när det gäller att fördröja insjuknandet i avancerad AD eller svår demens.

Läkemedelsbehandling: Memantin och NMDA-receptorer

Det fjärde läkemedlet som används mot AD är memantin (varumärken som Akatinol, Axura, Ebixa, Memox och Namenda), en NMDA-receptorantagonist.

Alltför höga nivåer av signalsubstansen glutamat kan leda till celldöd genom överaktivitet – en process som kallas excitotoxicitet. Memantin blockerar NMDA-receptorerna och hämmar deras överstimulering av glutamat. Läkemedlet har visat sig måttligt effektivt vid behandling av måttlig till svår AD. Kombinationen av memantin och donepezil har dessutom visat sig åtminstone marginellt effektiv för att behandla de kognitiva symtomen vid Alzheimers sjukdom.