Antraks tokin och koagulationsfel
Bacillus anthracis producerar tripartit tokin: Protektivt Antigen (PA) + Lethal Factor (LF) eller Edema Factor (EF). LF är en zink-metalloproteas som klivar MAPK-kinaser (MEK1–4, MEK6, MEK7), vilket stör MAPK-signalkedjor kritiska för cellära svar inklusive koagulation.
Molekylär mekanism för LF-inducerad koagulopati
- PA-bindning och inträde: PA binder cellsyttyper (ANTXR1/2) → heptameriserar → binder LF → endocytos → LF translokeras till cytosol.
- MEK-klivage: LF proteolytiskt kliver N-terminalen av MEKs → förhindrar MEK-aktivering av ERK, JNK, p38 MAPK-vägar.
- Nedströms effekter på hemostas:
- Trombocytfunktionsstörning: MAPK-signaling (ERK, p38) avgörande för trombocytaktivering, aggregation, granulfrisättning. LF hämmar agonist-inducerad trombocytaktivering.
- Endotelfunktionsstörning: MAPK reglerar vävnadsfaktor (TF), trombomodulin, vWF, PAI-1. LF stör prokoagulant/antikoagulant balans.
- Nedsatt trombingenerering: Via TF-vägs hämning och trombocytfaktorbrist.
- Fibrinolysdysreglering: Förändrad tPA/PAI-1.
Klinisk manifestation: Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC)
- Samtidig mikrokoagulation (organiskemi) och konsumptionskoagulopati (blödning).
- Blödande mediastinit, GI-blödning, petechier, ekchymoser.
- Bidrar till hög dödlighet vid inhalationsantraks.
Terapeutiska implikationer
- Antraks Immun Globulin (AIGIV) / Raxibacumab / Obiltoxaximab: Anti-PA antikroppar – blockerar tokininträde.
- Antibiotika (Ciprofloxacin, Doxycyklin): Dödar bakterier men vänder inte tokin-effekter.
- Stödjande: Blodprodukter (trombocyter, FFP, kryo), vasopressorer, mekanisk ventilation.
LFs proteolytiska sabotering av MAPK-signaling är central för antraks letala koagulopati.
