Downs syndrom (trisomi 21) resulterar från en extra kopia av kromosom 21, som typiskt uppstår från fel i meiosen under gametbildning.
Mekanism 1: Meiotisk icke-disjunktion (~95% av fall)
- Meios I-fel: Homologa kromosom 21-par separeras inte → ägg/spermie med två kopior chr21. Befruktning av normal gamet → trisomi 21 i alla celler.
- Meios II-fel: Syster-kromatider separeras inte → liknande utfall.
- Mödriskt ursprung: ~90% av icke-disjunktionshändelser sker i oogenes; risk ökar kraftigt med möderns ålder (särskilt >35).
- Fadriskt ursprung: ~5–10%; mindre åldersberoende.
- Post-zygotisk mitotiskt fel: Sällsynt; orsakar mosaisk Downs syndrom (vissa celler 46,XX/XY; andra 47,XX,+21/47,XY,+21).
Mekanism 2: Robertsoniansk translokation (~3–4%)
- Lång arm av chr21 fusionerar till en annan acrocentrisk kromosom (vanligtvis 14, 21, eller 22): t(14;21) eller t(21;21).
- Bärare förälder har 45 kromosomer men balanserat genetiskt material (fenotypiskt normal).
- Gameter kan bära derivat kromosom + normal chr21 → trisomi 21 konceptus.
- t(21;21) bärare: 100% risk för Downs syndrom avkomma (alla gameter bär två chr21 kopior).
- Inte associerat med möderns ålder.
Mekanism 3: Mosaiskitet (~1–2%)
Post-zygotisk mitotisk icke-disjunktion → två cellinjer. Fenotyp varierar med andel trisomiska celler och drabbade vävnader.
Epidemiologi
- Incidens: ~1 på 700 levande födda (USA)
- Mest vanlig autosomala aneuploidi
- Ledande genetisk orsak till intellektuell funktionsnedsättning
Kliniska implikationer
Karyotypering skiljer mekanismer. Translokationsbärare behöver genetisk rådgivning för recidivrisk (10–15% om mor bärare, ~3% om far bärare för t(14;21)). Prenatal screening (NIPT, kombinerat test) och diagnostik (CVS, amniocentes) tillgängliga.
