Genetiska orsaker till intellektuell funktionsnedsättning: Downs, Fragile X, Retts syndrom

Intellektuell funktionsnedsättning (IF) har olika genetiska orsaker. Tre stora syndrom illustrerar olika genetiska mekanismer: kromosomalt, enkelgen X-bunden, och X-bundet dominanta.

Kromosomalt: Downs syndrom

Trisomi 21 (extra kromosom 21) → överuttryck av ~300 gener → karakteristisk fenotyp (intellektuell funktionsnedsättning, hypotoni, medfödda hjärtfel, distinkta ansiktsdrag, ökad leukemirisk). Vanligaste genetiska orsaken till IF (~1/700 födda).

Enkelgen X-bunden: Fragile X-syndrom

Vanligaste ärftliga orsaken till IF. CGG-repeteringsexpansion (>200 repet, full mutation) i FMR1-genen (Xq27.3) → methylering och transkriptionell tystning → förlust av FMRP (fragile X mental retardation protein) → dysreglerad synaptisk plastisitet. X-bundet dominat med variabel expressivitet; pojkar oftare allvarligt drabbade.

X-bundet dominanta: Retts syndrom

MECP2-mutationer (Xq28) → svår IF, utvecklingsregression (6–18 månader), handstereotyper (handtvättande), epilepsi, autonom dysfunktion, autistiska drag. Nästan uteslutande flickor (letala hos flesta pojkar).

Andra anmärkningsvärda enkelgen IF-syndrom

• Angelman-syndrom: Maternell 15q11-q13-deletion eller UBE3A-mutation → svår IF, glad art, ataxi, epilepsi, frånvarande tal.
• Prader-Willi-syndrom: Paternell 15q11-q13-deletion → nyfödd hypotoni, hyperfagi/fetma, hypogonadism, lindrig-måttlig IF.
• Rubinstein-Taybi-syndrom: CREBBP eller EP300-mutationer → IF, breda tummar/tår, karakteristiska ansiktsdrag.

Diagnostiskt tillvägagångssätt

• Kromosomalt microarray (CMA): Första val vid global utvecklingsförsening/IF – upptäcker CNV:er.
• Fragile X-testning (PCR/Southern blot): Rekommenderas för alla pojkar med outklar IF; flickor med heredity eller kliniska drag.
• Exom/genomsekvensering: Vid icke-diagnostiskt CMA/Fragile X; identifierar enkelgen-sjukdomar.
• Målade paneler: För specifika fenotyper (t.ex. RASopatier, neuroutvecklingssjukdomar).

Genetisk diagnos vägledder prognos, återkomstriskrådgivning, syndromspecifik övervakning (t.ex. hjärta vid Downs, epilepsiovervakning vid Angelman), och tillgång till målade terapier/kliniska studier.