Somatiska mutationer i cancer: Den predominanta rollen av förvärvade genomiska förändringar

Ungefär 90–95 % av cancrar drivs av somatiska (förvärvade) mutationer, inte ärftliga germline-varianter. Siffran 65–70 % underestimerar den somatiska bidraget.

Somatiska mutationsursprung

• Endogena: DNA-replikationsfel (spontana), oxidativ skada, hydrolytisk deaminering, replikationsstress.
• Exogena/Miljö:
  • Tobak (signatur 4, 29) – lunga, blåsa, H&N.
  • UV-strålning (signatur 7) – melanom, SCC.
  • Alkohol + tobak – esofagus.
  • Aflatoxin (signatur 24) – hepatocellulär.
  • Aristolochsyra (signatur 22) – urothelial.
  • APOBEC cytidin deaminas aktivitet (signaturer 2, 13) – bröst, blåsa, livmoderhals.
• Infektionsrelaterade: HPV (livmoderhals, orofarynx), HBV/HCV (HCC), H. pylori (mag), EBV (lymfom).
• Terapirelaterade: Alkylaterande medel, topoisomerase-hämmare → terapi-relaterade myeloida neoplasi.

Mutationssignaturer

COGS katalogiserar >100 signaturer. Tumörsekvensering avslöjar etiologiska exponeringar (t.ex. rökningssignatur i lungadenokarcinom).

Germline-bidrag

5–10 % ärftliga cancersyndrom (BRCA1/2, Lynch, FAP, TP53, PTEN, etc.). Germline-varianter modifierar också somatisk risk (polygena riskpoäng).

Klinisk implikation

Tumörprofilering (NGS) identifierar actionbara somatiska target (EGFR, ALK, BRAF, NTRK, MSI-H) för precisionsterapi. Germline-testning guidar ärftlig riskhantering.