Cancer är fundamentalt en genetisk sjukdom orsakad av ackumulerade mutationer i somatiska celler (sällan germline). Dessa mutationer stör normala cellulära kontroller av tillväxt, delning, död och genomisk integritet.
Klasser av cancerorsakande mutationer
1. Onkogener (Gain-of-Function)
- Normal roll: Proto-onkogener reglerar tillväxt, differentiering, överlevnad.
- Mutation: Aktivering → konstitutiv signalering.
- Mekanismer: Punktmutation (RAS), amplifikation (HER2, MYC), translokation (BCR-ABL), överuttryck.
- Exempel: EGFR, BRAF, KRAS, ALK, MYC, HER2, BCR-ABL.
- Analogi: Fast gaspedal.
2. Tumörsuppressorgener (Loss-of-Function)
- Normal roll: Begränsar proliferation, främjar apoptosis, reparerar DNA.
- Mutation: Inaktivering (Knudsons "two-hit" hypotes).
- Mekanismer: Deletion, punktmutation, epigenetisk tystning (metylering).
- Exempel: TP53 (genomets vaktmästare), RB1, PTEN, APC, BRCA1/2, VHL.
- Analogi: Felaktiga bromsar.
3. DNA-reparationsgener (Vårdare)
- Normal roll: Upprätthåller genomisk fidelitet (mismatch reparation, basutvinning, nukleotidutvinning, dubbelsträngsbrott reparation).
- Mutation: Mutator fenotyp → accelererad mutackumulation.
- Exempel: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (Lynch syndrom); BRCA1/2 (homolog rekombinationsreparation); XP-gener.
- Analogi: Felaktig korrekturläsning.
Karcinogenkategorier
- Kemiska: Tobak (PAH, nitrosaminer), asbest, bensen, aflatoxin, arsenik.
- Fysiska: UV-strålning (hud), joniserande strålning (leukemi, sköldkörtel, sarkom).
- Biologiska: HPV (livmoderhals, orofaryngea), HBV/HCV (levercellscancer), H. pylori (magcancer), EBV (lymfom, nasofaryngealt cancer).
- Kost/Livsstil: Alkohol, bearbetat kött, fetma, inaktivitet.
Multisteg cancerutveckling
- Initiation: Irreversibel DNA-skada.
- Promotion: Klonala expansion av initierade celler (reversibel).
- Progression: Ytterligare mutationer → malignitet, invasion, metastasering.
- Typisk solid tumör: 3–7 drivmutationer + passagerarmutationer.
Gen-miljö interaktion
- Mest cancer: Sporadiska (somatiska mutationer från miljö + replikationsfel).
- 5–10% ärftliga: Germline mutation i en cancerpredisponerande gen.
- Epigenetik: Metylering, histonmodifikation, icke-kodande RNA — reversibla men ärftliga.
Modern klassificering
- Histologi + molekylär profilering (TCGA, WHO).
- Handlingsbara mål: EGFR, ALK, BRAF, HER2, NTRK, MSI-H, TMB-H.
- Precision onkologi: Matcha terapi till molekylära drivare.
Cancerorsak är multifaktoriell: ärftlig benägenhet + miljöexponering + stokastiska replikationsfel → mutatoriskt landskap → klonal evolution. Förebyggande riktar sig mot modifierbara exponeringar; tidig detektering utnyttjar molekylära signaturer.
