Molekylär arkitektur
Hemoglobin (Hb) är en tetramerisk globulär protein (~64,5 kDa) sammansatt av:
- Fyra globinkedjor: I vuxen HbA: 2 α-kedjor (141 aa) + 2 β-kedjor (146 aa). Foster HbF: α2γ2; HbA2: α2δ2.
- Fyra heme prostetiska grupper: Varje globinkedja vikts in i en globindomän (7-8 α-helixar) som omsluter ett heme. Heme = protoporfyrin IX-ring + central Fe2+ (ferros järn) koordinator av fyra pyrrolnitrogen och en proxiomal histidin (F8, His F8). Den distala histidinen (E7) stabiliserar bundet O2.
Syre bindning & Kooperativitet
- Varje Fe2+ binder ett O2 reversibelt → Hb bär upp till 4 O2 molekyler.
- Kooperativ bindning (Allosteri): Bindning av det första O2 inducerar en konformationell förändring från spänd (T) till avslappnad (R) tillstånd, ökar affiniteten för de återstående hemeplatserna. Detta producerar den sigmoidala O2 dissociationskurvan – möjliggör effektiv laddning i lungor (hög pO2) och avlastning i vävnader (låg pO2).
- Allosteriska effekter (Modulerar affinitet):
- 2,3-BPG (2,3-bisfosfoglycerat): Binder central kavitet i T-tillstånd, stabiliserar det → sänker O2 affinitet (höger skift). Förhöjd vid hypoxi, anemi, graviditet.
- H+ (Bohr-effekt): Lågt pH (högt CO2, mjölksyra) → stabiliserar T-tillstånd → sänker affinitet → förbättrar O2 frigivning i metaboliskt aktiva vävnader.
- CO2: Karbamatbildning på N-terminaler stabiliserar T-tillstånd.
- Temperatur: Feber ökar O2 avlastning.
- Cl-: Modulerar BPG-bindning.
Klinisk relevans
- Hemoglobinopatier: Mutationer i globingener orsakar sickle cell sjukdom (βS), thalassemier (α/β kedjeobalans), HbC, HbE, etc.
- Kolmonoxidförgiftning: CO binder heme med ~250× affinitet av O2 → karboksyhemoglobinemi; skiftar kurva vänster → svår vävnadshypoxi.
- Methemoglobinemi: Fe3+ (ferriskt) kan inte binda O2; funktionell anemi.
- Glykerat hemoglobin (HbA1c): Glukos icke-enzymatiskt fäster till β-kedjans N-terminaler; speglar 3-månaders glykemisk kontroll.
Hemoglobins eleganta allosteriska design är ett mästerverk av evolutionär bioengineering – optimerad för O2 transport över fysiologiska gradienter.
