Hydantoiner (imidazolidin-2,4-dioner) är heterocykliska föreningar med en femmedels ring innehållande två nitrogener och två karbonyler. Fenytoin, prototypen antikonvulsivum, har definierat denna läkemedelsklass i decennier.
Kemisk struktur
- Kärna: Imidazolidin-2,4-dion (cyklisk ureid)
- 5-position substitution (fenyl i fenytoin) ger antikonvulsiv aktivitet
- pKa ~8,3; svag syra; dåligt vattenlöslig (parenterala former kräver propylenglykol/etanol vid pH 12)
Farmakologi
Verkningsmekanism (Fenytoin)
- Användningsberoende blockad av spänningsberoende natriumkanaler → stabiliserar neuronala membran, begränsar högfrekvent repetitiv eldning
- Ingen effekt på normal synaptisk transmission vid terapeutiska doser
Farmakokinetik
- Oral absorption: långsam, oregelbunden (pH-beroende, mättbar)
- Proteinbindning: ~90 % till albumin; fri fraktion är farmakologiskt aktiv
- Metabolism: Leber CYP2C9/2C19 → p-HPPH glukuronid
- Nollordenskinetik vid terapeutiska doser (enzymmättning) → små dosförändringar ger stora plasmahalvändringar
- Halveringstid: 12–36 timmar (dosberoende)
- Inducerar CYP3A4, CYP2C → talrika läkemedelsinteraktioner
Kliniska användningsområden
- Fenytoin: Fokala och generaliserade toniko-kloniska anfall; status epilepticus; neurokirurgisk profylax. Ej för absans- eller myokloniska anfall.
- Fosfenytoin (prodrug): IV/IM-administration; säkrare, snabbare, inget propylenglykol
- Mefenytoin (historisk): CYP2C19 probsubstrat
- Dantrolen (hydantoin-derivat): Malignant hypertermi, spasticitet (ryanodinreceptor-antagonist)
Biverkningar
- Akuta: Nystagmus, ataxi, dysartri (dosrelaterade); IV hypotoni/arytmi (propylenglykol-ford)
- Kroniska: Gingival hyperplasi (30–50 %), hirsutism, grovare ansiktsdrag, osteomalaci (vitamin D-katabolism), folatbrist, perifer neuropati
- Idiosynkratiska: SJS/TEN, DRESS-syndrom, hepatit, lupus-liknande syndrom, cytopenier
Terapeutisk läkemedelsövervakning
- Totalt: 10–20 µg/mL; Fritt: 1–2 µg/mL (föredras vid hypoalbuminemi, njursvikt, graviditet)
- Dalvärden; justera för proteinbindning: Korrigerat = Mätt / [(0,1 × albumin) + 0,1]
