Fysiologisk imperativ
Aminosyrkatabolism frigör giftig ammoniak (NH₃/NH₄⁺). Lever omvandlar ammoniak till uré via ureacykeln (Krebs-Henseleit-cykeln) för säker renala utsöndring. Detta upprätthåller kvävebalans och förhindrar neurotoxicitet (hepatisk encefalopati).
Ureacykeln: Fem enzymatiska steg (Mitochondrier + Cytosol)
- Karbonylfosfatsyntetis I (CPS1) – Mitochondrier
NH₄⁺ + HCO₃⁻ + 2ATP → Karbonylfosfat. Hastighetsbestämmande; N-acetylglutamat (NAG) allosterisk aktivator.
- Ornitintranskarbamylas (OTC) – Mitochondrier
Karbonylfosfat + Ornitin → Citrullin. X-bunden; brist = hyperammonemi.
- Citrullintransport → Cytosol (via ORNT1-transportör).
- Argininosukcinatsyntetis (ASS1) – Cytosol
Citrullin + Aspartat + ATP → Argininosukcinat. Andra kvävet inträgar via aspartat.
- Argininosukcinatlyas (ASL) – Cytosol
Argininosukcinat → Arginin + Fumarat. Fumarat → citratsyracykel (anapleros).
- Arginas 1 (ARG1) – Cytosol
Arginin → Uré + Ornitin. Ornitin återvinns till mitochondrier.
Nettoreaktion: 2NH₄⁺ + CO₂ + 3ATP + Aspartat → Uré + Fumarat + 2ADP + 4Pi + AMP + PPi
Reglering
- Substrattillgänglighet: Proteinbelastning → aminosyrflöde → NAG-syntes → CPS1-aktivering.
- Hormonell: Glukagon/kortisol (katabola) ↑ enzymsyntes; Insulin (anabola) ↓.
- Allosterisk: NAG (essentiell CPS1-aktivator); arginin stimulerar NAG-syntetis.
Kliniska sjukdomar
| Sjukdom | Enzymbrist | Ärvd | Presentation |
|---|
| OTC-brist | Ornitin transkarbamylas | X-bunden | Neonatal (killor) eller sen debut (tjejer); hyperammonemiska kriser |
| CPS1-brist | Karbonylfosfatsyntetis I | AR | Svår neonatal hyperammonemi |
| Citrullinemi typ I | ASS1 | AR | Neonatal/sen; citrullin ↑↑ |
| Argininosukcinatsyrauri | ASL | AR | Argininosukcinat i urin; trichorrhexis nodosa |
| Argininemi | ARG1 | AR | Progressiv spastisk diplegi; arginin ↑ |
| N-Acetylglutamat-syntetis brist | NAGS | AR | Hyperammonemi; svarar på cargluminsyra |
Förvärvad ureacykelpåverkan
- Leversvikt: Minskad funktionell hepatocytmassa → hyperammonemi → hepatisk encefalopati.
- Portosystemisk shunting: Blod passerar förbi lever → ammoniak når hjärna.
- Hög proteinbelastning + leversjukdom: Fäller encefalopati.
Terapeutiska mål
- Kväveskördare: Natrium fenylbutyrat/benzoat (alternativ utsöndring via hippurat/fenylacetylglutamin).
- Cargluminsyra (NAG-analog) för NAGS-brist.
- Levertransplantation (kurativt för ureacykelsjukdomar).
- Kosttillgång proteinrestriktion + essentiell aminosyratillskott.
Ureacykeln är levers essentiella kvävedetoxifieringsväg; dess misslyckande definierar hepatisk metabolisk insufficiens.
