Huntingtons sjukdom: Kromosom 4 CAG-repete expansion

Huntingtons sjukdom (HD) är en progressiv neurodegenerativ sjukdom orsakad av en CAG-trinukleotid-repete expansion i HTT-genen (huntingtin-genen) lokaliserad på kromosom 4 kort arm (4p16.3).

Genetiska tröskelvärden

• Normal: ≤35 CAG-repeater – ingen sjukdomsrisk.
• Intermediär (reducerad penetrans): 36–39 repeater – kan inte utveckla symtom men kan expandera hos avkomma.
• Patogen (full penetrans): ≥40 repeater – virtuell säkerhet att utveckla HD om livslängden tillåter.

Ärvdhetsmönster

HD följer autosomal dominant ärftlighet. Varje barn till en drabbad förälder har en 50% chans att ärva den expanderade allelen. Repetstorleken tenderar att expandera ytterligare vid paternell överföring (anticipation), vilket leder till tidigare debut i successiva generationer.

Pattofysiologi

Den expanderade CAG-sekvensen översätts till en utsträckt polyglutamin (polyQ) sträcka i huntingtin-proteinet. Detta mutanta protein viklas fel, formerar aggregat, och utöver toxiska effekter – särskilt på striatala och kortikala neuroner – genom störd transkription, mitokondriell dysfunktion, försämrad axonal transport, och excitotoxicitet.

Kliniska drag

• Motoriska: Koreo (ofrivilliga, dansliknande rörelser), dystoni, rigiditet, gangstörning, dysartri, dysfagi.
• Kognitiva: Exekutiv dysfunktion, försämd processhastighet, minnesproblem, eventuell demens.
• Psykiatriska: Depression, ångest, irritabilitet, apati, psykos, självmordsrisk (förhöjd).

Debut sker typiskt i medelålder (30–50-tal), men juvenila HD (<20 år) och sen debut (>60) existerar. Tidigare debut korrelerar med större repete expansioner.

Diagnostik och testning

• Genetisk testning (PCR/southern blot för CAG-repete storlek) bekräftar diagnosen hos symtomgivande individer.
• Prediktiv testning finns tillgänglig för riskdrabbade vuxna (vanligtvis ≥18) med omfattande pre- och post-test genetisk rådgivning, neurologisk undersökning, och psykiatrisk bedömning. Det är ett djupt personligt val med djupgående konsekvenser.

Även om ingen sjukdomsmodifierande terapi finns ännu, optimerar multidisciplinär vård (neurologi, psykiatri, genetik, socialt arbete) livskvalitet. Kliniska prövningar som riktar in på HTT-sänkning (antisense oligonukleotider, gen tystning) pågår.