Huntingtons sjukdom: Genetik, patofysiologi, kliniska drag och arv

Huntingtons sjukdom (HD) är en autosomalt dominant neurodegenerativ sjukdom orsakad av en CAG-trinukleotid-repeteringsexpansion i HTT-genen på kromosom 4p16.3. Den normala allelen innehåller ≤35 CAG-repetitioner; 36–39 repetitioner ger reducerad penetrans, medan ≥40 repetitioner orsakar full penetrans med nästan säker sjukdomsutveckling.

Patofysiologi

Den expanderade CAG-sekvensen översätts till en förlängd polyglutamin-sekvens i huntingtin-proteinet. Mutant huntingtin (mHTT) bildar intracellulära aggregat, stör transkriptionell reglering, försvårar mitokondriell funktion och axonalt transport, och förändrar synaptisk signalering. Dessa störningar kulminerar i selektiv neuronförlust, mest framträdande i striatum (caudatus och putamen) och cerebral cortex.

Kliniska manifestationer

• Motoriska: Koreo (ofrivilliga dansliknande rörelser), dystoni, rigiditet, bradykinesi, gångsvårigheter, och dysartri.
• Kognitiva: Exekutiv dysfunktion, nedsatt planering och organisation, minnesförlust, och eventuell demens.
• Psykiatriska: Depression, ångest, irritabilitet, apati, tvångsmässiga beteenden, och psykos.

Debut sker typiskt i medelålder (30–50-tal), men juvenil former existerar med större repiterationsexpansioner.

Arv och genetisk testning

Varje barn till en drabbad förälder har 50% chans att arva den expanderade allelen. Prediktiv genetisk testning finns tillgänglig men kräver omfattande pre- och post-test-rådgivning på grund av de djupa psykologiska implikationerna. För närvarande finns ingen sjukdomsmodifierande terapi; hantering är symptomatisk och stödjande, involverande multidisciplinär vård för motoriska, kognitiva och psykiatriska symtom.