Genetisk bas
Trisomi 21 → 1,5× gen-dos för ~300 kromosom 21-gener → proteomisk obalans påverkar flera organeller.
Mitochondriell dysfunktion
- Viktiga gener: SOD1 (oxidativ stress), APP (amyloid), DYRK1A (mitochondriell dynamik)
- Konsekvenser: ↓ ATP-produktion, ↑ ROS, ↓ membranpotential, fragmenterad morfologi
- Kliniska korrelat: Hypotoni, trötthet, tidig åldring, Alzheimers-liknande neuropatologi vid 40-tal
Lysosomal dysfunktion
- Gener: APP (β-sekretas substrat), CTSB (kathepsin B)
- Konsekvenser: Försämrad autofagi, lipofuscin-ackumulation, defekt avfallsclearance
- Kliniska: ↑ infektionskänslighet, neuronala lagringsliknande drag
Endoplasmatisk retikulum stress
- Gener: DYRK1A, RCAN1 (kalkineurin-hämmare)
- Konsekvenser: Oveckade proteinrespons (UPR) kronisk aktivering → apoptosis
- Kliniska: Försämrad proteinveckning, insulinsekretiondefekt, immunfunktionsstörning
Terapeutiska implikationer
- Antioxidanter (mitochondriellt riktade: MitoQ, SkQ1) – experimentella
- Autofagi-förstärkare (rapamycin-analoger) – prekliniska
- DYRK1A-hämmare – kliniska prövningar för kognitiv förbättring
- Stödjande: sköldkörtelsscreening, hjärtövervakning, tidiga insatsterapier
