Fetma och typ 2-diabetes: Mekanismer som kopplar övervikt till insulinresistens

Fetma (särskilt visceralt fett) är den största enda riskfaktorn för typ 2-diabetes (T2D). Sambandet är orsakande, multifaktoriellt ochmodifierbart.

Viktiga patofysiologiska mekanismer

1. Gräns för fettvävsexpansion: När subkutan lagringskapacitet överskrids, läcker lipider över till viscerala, ektopiska platser (lever, muskel, pankreas, hjärta) → lipotoxicitet.
2. Fettvävsflammation: Hypertrofiska adipocyter → hypoksi, nekros → makrofaginfiltration (kronliknande strukturer) → ↑TNF-α, IL-6, MCP-1 → systemisk inflammation → serinfosforylering av IRS-1 → insulinresistens.
3. Adipokin-dysreglering: ↓Adiponektin (insulinkänsliggörande, antiinflammatorisk), ↑leptin (resistens), ↑resistin, ↑retinolbindande protein 4, ↑chemerin → påverkat glukos/lipidmetabolism.
4. Ektopisk fettdeposition:
   • Lever: ↑DAG → PKCε-aktivering → nedsatt insulinreceptorsignalering → ↑glukoneogenes, ↑VLDL.
   • Muskel: ↑IMCL, DAG, ceramider → ↓GLUT4-translocation → ↓glukosupptag.
   • Pankreas: ↑Ögonöga triglycerider → β-celldysfunktion/apoptos (glukolipotoxicitet).
5. Förändringar i tarmmikrobiom: Fetmaassocierad dysbios → ↑LPS-translocation → metabolisk endotoxemi → TLR4-aktivering → inflammation → IR.
6. ER-stress & mitokondriell dysfunktion: Nährstofföverskott → opveckat protein-svar (IRE1α, PERK) → JNK-aktivering → IRS-1 serinfosforylering.

Livsstilsinsatser med starkast evidens

Kliniska implikationer

• Vikthantering är primärprevention och behandling för T2D.
• GLP-1 RA (semaglutid, tirzepatid) + livsstil ger 15–20% viktnedgång → hög remissionsfrekvens.
• Bariatrisk kirurgi: 70–80% T2D-remission vid 2 år; varaktig hos många.
• Gener laddar gevär; fetma drar avtryckaren. Inte alla fetma drabbas av T2D; inte alla T2D är feta (smala T2D: ektopiskt fett, β-celdefekt dominerar).

Att bekämpa fetma är centralt för att bromsa diabetesepidemin.