Drivmutationer i cancer: Onkogener, tumörsuppressorer och terapeutisk inriktning

Drivmutationer ger selektiv tillväxtfördel till cancerceller; de är orsakligt inblandade i onkogenesen. Skilda från passagermutationer (neutrala, ackumuleras slumpmässigt).

Två huvudklasser

Klass	Normal funktion	Mutationseffekt	Exempel
Onkogener	Främjar proliferering, överlevnad, tillväxt (proto-onkogener)	Gain-of-function (aktiverande): överexpression, konstitutiv aktivering	EGFR, HER2, KRAS, BRAF, MYC, BCR-ABL, ALK
Tumörsuppressorgener (TSG)	Hämmar proliferering, främjar apoptosis, reparerar DNA, kontrollerar cellcykel	Loss-of-function (inaktiverande): deletioner, trunkeringar, epigenetisk tystning	TP53, RB1, PTEN, APC, VHL, NF1

Ursprung

Somatik (förvärvad): >90% av drivmutationer; uppstår under livet (miljömutagener, replikationsfel, APOBEC).
Germinal (ärftlig): Predispositionssyndrom (t.ex. BRCA1/2, TP53 Li-Fraumeni, APC FAP). Närvarande i alla celler.

Viktiga signalvägar som ofta är förändrade

RTK/RAS/PI3K (tillväxt/överlevnad)
p53/DNA-skade svar
Cellcykel (RB, CDK4/6, cyclinier)
Wnt/β-catenin
TGF-β
Kromatinremodellering (SWI/SNF, histone-modifierare)

Terapeutiska implikationer

Riktade terapier: Hämmare oncogena drivkrafter (t.ex. imatinib för BCR-ABL, osimertinib för EGFR, vemurafenib för BRAF V600E).
Syntetisk letalitet: PARP-hämmare i BRCA-muterade cancer.
Resistens: Sekundära mutationer, bypass-spår, fenotypisk plastisitet.
Biomarker-drivna studier: Korgstudier (mutationsbaserade, inte vävnadsbaserade).

Identifiering av drivmutationer via NGS (next-gen sekvensering) är nu standard i avancerade cancerformer för att guida precision onkologi.

Genetiska sjukdomar