Genteknik för cystisk fibros: Återställa CFTR-funktion

Cystisk fibros (CF) orsakas av mutationer i CFTR-genet (kromosom 7), vilket leder till defekt klorid/bikarbonat-transport. Genteknik syftar till att leverera en funktionell CFTR-kopia till luftvägsepitelceller.

Angreppssätt

Vektor	Exempel	Status
Viral (AAV, lentivirus)	AAV2/5, AAV1, lentiviral pseudotyper	Prekliniskt; AAV-studier visade transient expression, immunsvar
Icke-viral (liposom, nanopartikel)	GL67A/pGM169 (UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium)	Fas 2b (2015): måttlig FEV₁-stabilisering vs placebo; ej kommersialiserad
mRNA / lipid nanopartikel	Translate Bio (MRT5005), Moderna	Fas 1/2 pågående; repetdosering möjlig
Genredigering (CRISPR/Cas)	Base editing, prime editing av CFTR-mutationer	Prekliniskt; leverans till luftvägsstamceller förblir utmaning

Viktiga utmaningar

Luftvägsslembarriär & snabb epitelomsättning (30–60 dagar) → behov av repetdosering eller stamcelltargeting.
Immunsvar mot vektor/transgen.
Stort CFTR cDNA (4,4 kb) överstiger AAV-paketeringsgräns (~4,7 kb med promotor) — kräver duala vektorer eller trunkerade versioner.
Behov av >5–10% korrigerade celler för klinisk nytta.

Nuvarande standardvård

CFTR-modulatorer (ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) behandlar ~90% av patienter genom att rädda mutant proteinfunktion. Genteknik förblir experimentell för non-responders eller inkompatibla genotyper.

Genteknik för CF är en logisk men fortfarande experimentell strategi; modulatorterapi har transformerat utfall för de flesta.

Genetiska sjukdomar