En deletionsmutation är förlusten av en eller flera nukleotider från en DNA-sekvens. Deletioner sträcker sig från en enda baspar till hela gener eller stora kromosomala segment. De uppstår från fel vid DNA-replikation, reparation, rekombination eller exponering för mutagener (strålning, kemikalier).
Klassificering efter storlek
- Små deletioner (< 1 kb): Ofta inom ett gen; kan orsaka frameshift eller in-frame-förlust av aminosyror.
- Gen-nivå deletioner: Förlust av ett eller flera hela gener.
- Stora deletioner (> 1 Mb): Synliga på karyotyp (t.ex. mikrodeletionssyndrom).
- Kromosomala deletioner: Förlust av ett kromosomsegment (terminalt eller interstitiellt).
Funktionella konsekvenser
1. Frameshift-mutationer (Små, icke-flertalet-av-3 deletioner)
- Förändrar läsrammen nedströms → helt annan aminosyrasekvens → för tidig stoppkodon → trunkerad, oftast icke-funktionell protein.
- Utlöser ofta nonsense-mediated mRNA decay (NMD) → inget protein produceras (null-allel).
2. In-frame-deletioner (Multipel av 3 baser)
- Tar bort en eller flera aminosyror utan frameshift.
- Effekten beror på domänens betydelse: kan vara benign, minska funktion eller förändra proteininteraktioner.
- Exempel: ΔF508 i CFTR (cystisk fibros) – deletion av fenylalanin vid position 508 → felviktning, nedbrytning.
3. Förlust av genfunktion (Helt gen/exon-deletion)
- Haploinsufficiens: En funktionell kopia räcker inte för normal fenotyp (t.ex. TBX1 i 22q11.2-deletionssyndrom).
- Tumörsuppressorförlust: TP53, RB1, PTEN deletioner driver cancer.
4. Regulatoriska elementstörning
- Deletioner i promotorer, enhancers, silencers, insulators → förändrad genuttryck (tidpunkt, nivå, vävnadsspecifikitet).
- Exempel: SOX9 enhancer-deletioner → campomelisk dysplasi (könsbyte, skelettdefekter).
5. Kromosomala abnormaliteter (Stora deletioner)
- Kontigenta gen-syndrom: Flera angränsande gener förlorade → komplexa fenotyper.
- Exempel: 22q11.2-deletion (DiGeorge/velokardiofacial), 15q11.2 (Prader-Willi/Angelman), 5p (Cri-du-chat), 7q11.23 (Williams).
- Kan orsaka utvecklingsförsening, intellektuell funktionsnedsättning, medfödda anomalier, dysmorfa drag.
Detektionsmetoder
- PCR/qPCR: Riktad detektion av kända deletioner (t.ex. ΔF508, exon-deletioner i DMD).
- MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): Detekterar exon-nivå CNV i specifika gener.
- Kromosomalt microarray (CMA): Genomvid detektion av CNV > 50–100 kb. Första linjes test för utvecklingsförsening/autism/medfödda anomalier.
- Helgenomsekvensering (WGS): Baspar-upplösning detektion av alla variantklasser inklusive små deletioner.
- FISH (Fluorescence In Situ Hybridization): Riktad visualisering av specifika lokus på metafas/interfas kromosomer.
- Karyotyp: Detekterar stora deletioner (> 5–10 Mb) och balanserade omarrangemang.
Klinisk betydelse
Deletioner är en stor orsak till genetiska sjukdomar. Tolkning kräver: storlek, geninnehåll, arv (de novo vs. ärftlig), populationsfrekvens (gnomAD-SV), och funktionella bevis. Genetisk rådgivning är avgörande för familjer.
