Hypertrof kardiomyopati genetik: Arv, testning och klinisk betydelse

Genetisk arkitektur

HCM är en sarkomsjukdom. >1 500 varianter i ≥11 gener; 8 stora sarkomgener står för ~60 % av genotyp-positiva fall.

Stora gener & populationsfrekvens

Gen	Protein	% av Genotyp+ HCM	Fenotypiska anmärkningar
MYBPC3	Myosin-bindande protein C	~30 %	Senare debut, ofullständig penetrans, gynnsam prognos
MYH7	β-myosin tung kedja	~20–25 %	Tidigare, mer hypertrofi, högre SCD-risk
TNNT2	Kardiac troponin T	~5–10 %	Mild hypertrofi men hög SCD-risk
TNNI3	Kardiac troponin I	~5 %	Restriktiv fysiologi, diastolisk dysfunktion
TPM1, MYL2, MYL3, ACTC1	Tunna filamentproteiner	<5 % var	Variabla; vissa kopplade till mid-kavitetsobstruktion

Arvmönster

• Autosomal dominant (95 %): En patogen variant räcker; 50 % överföringsrisk. Variabel expressivitet & åldersberoende penetrans.
• Autosomal recessiv / Digenisk: Sällsynt (t.ex. CSRP3, ALPK3); mer svår, tidig debut.
• De Novo: ~5–10 % av probander; ingen familjeanamnes.

Indikationer för genetisk testning

• Säker HCM-fenotyp (klinisk diagnos).
• Gränsfallets fenotyp + familjeanamnes.
• Kaskadtestning av anförvant när familjär variant identifierats.
• Reproduktiv planering (PGT-M).

Tolkningsramverk (ACMG/AMP)

• Patogen / Sannolikt patogen: Diagnostiskt; möjliggör prediktiv testning.
• VUS (Variant of Uncertain Significance): Inte för prediktiv testning; segregera i familj.
• Godartad / Sannolikt godartad: Avfärda.

Klinisk nytta av positivt resultat

1. Diagnostisk bekräftelse: Skiljer HCM från fenokopier (amyloid, idrottshjärta).
2. Riskstratifiering: Vissa varianter (t.ex. TNNT2, MYH7 R403Q) associerar med högre SCD-risk; informerar ICD-beslut.
3. Familjescreening: Genotyp-positiva anförvant får tidig övervakning; genotyp-negativa slipper intensiv uppföljning.
4. Terapeutiska implikationer: Myosinhämmare (mavacamten) effektiva oavsett genotyp; framtida gen-specifika terapier.
5. Reproduktiva alternativ: Fosterdiagnostik, preimplantationsgenetisk testning.

Genetisk rådgivning – essentials

• Pre-test: arv, penetrans, VUS-möjlighet, psykosocial påverkan, försäkring (GINA-skydd).
• Post-test: resultatförklaring, kaskadplan, reproduktiv diskussion, kliniskt övervakningsschema.

Nya begrepp

• Polygeniska riskpoäng modifierar monogen penetrans.
• Icke-sarkomgener (FLNC, ALPK3, TTN) expanderar fenotyp.
• RNA-baserade terapier (allelspecifisk tystning) i preklinisk utveckling.