Immunologisk tolerans är tillståndet av specifik icke-responsivitet mot själv-antigener (eller skadliga icke-själv-antigener) trots ett intakt immunsystem. Den förebygger autoimmunitet och möjliggör homeostas. Tolerans är aktiv reglering – inte passiv okunskap.
Central tolerans (Primär)
- Tymus (T-celler): Negativ selektion – högaffinitet självreaktiva tymocyter raderas (apoptos); Tregs genereras (AIRE-beroende).
- Benmärg (B-celler): Receptoreditering, anergi, klonell radering av högaffinitet självreaktiva omogna B-celler.
Perifer tolerans (Sekundär)
- Anergi: Signal 1 (TCR/BCR) utan Signal 2 (kostimulering: CD28/B7) → funktionell inaktivering.
- Regulatoriska T-celler (Tregs): CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺ undertrycker via IL-10, TGF-β, CTLA-4, metabolisk störning (IL-2 konsumtion).
- Okunskap: Antigen isolerat (immunprivilegierade platser) eller under aktiveringströskel.
- Radering/Utmattning: Kroniskt antigen → aktiveringsinducerad celdöd (Fas/FasL) eller PD-1-medierad utmattning.
Oral tolerans
Aktiv undertryckning av immunsvar mot näringsantigener – medierad av Tregs, TGF-β, retinoinsyra i tarmaassocierat lymfoidt vävnad (GALT). Misslyckande → matallergi.
Klinisk betydelse
- Autoimmunitet: Toleranssammankrasning (genetisk + miljö) → SLE, T1DM, RA, MS.
- Transplantation: Donorspecifik tolerans = Heliga Graal; blandad kimerism, kostimuleringsblockad (belatacept) strategier.
- Cancer: Tumörer utnyttjar tolerans (Tregs, PD-L1, IDO) → immunflykt; checkpointhämmare vänder detta.
- Allergi: Misslyckad oral tolerans; immunterapi (SLIT/SCIT) återinducerar tolerans.
- Graviditet: Foster-tolerans (HLA-G, Tregs, IDO, progesteron).
Terapeutisk toleransinduktion
- Lågdos antigen + rapamycin (Treg expansion).
- Antigenkopplade nanopartiklar (lever-inriktade).
- CAR-Tregs (antigenspecifik undertryckning).
Att manipulera tolerans är en gränsyta inom immunterapi – erbjuder hopp för autoimmun sjukdom, transplantationsaccepterans och cancerbehandling.
