Vilka EGFR-mutationer förekommer vid lungcancer?

Vilka EGFR-mutationer förekommer vid lungcancer?

Lungcancer med EGFR-mutation är en välkänd undergrupp av sjukdomen, där specifika förändringar i EGFR-genen driver tumörens tillväxt. Att identifiera exakt vilken mutation som föreligger är avgörande, eftersom riktade läkemedel – så kallade EGFR-hämmare (TKI) – kan användas för att blockera den muterade receptorns aktivitet. Här går vi igenom de vanligaste typerna av EGFR-mutationer vid lungcancer.

Exon 19-deletioner

Detta är den vanligaste typen av EGFR-mutation vid lungcancer. Mutationen innebär att en liten del av EGFR-genen i exon 19 saknas, vilket leder till att en förkortad EGFR-receptor bildas. Denna receptor är konstitutivt aktiv, det vill säga den signalerar kontinuerligt om celldelning utan att någon yttre aktivering krävs.

Punktmutationen L858R

Denna mutation förekommer i exon 21 av EGFR-genen och beror på en enskild nukleotidförändring som gör att aminosyran leucin byts ut mot arginin vid position 858 i EGFR-proteinet. Precis som exon 19-deletioner leder detta till en ständig aktivering av receptorn och därmed okontrollerad celldelning.

Punktmutationen T790M

T790M-mutationen sitter i exon 20 och uppstår ofta som en resistensmekanism mot EGFR-hämmare av första generationen, exempelvis gefitinib (Iressa) eller erlotinib (Tarceva). Mutationen innebär att aminosyran treonin byts ut mot metionin vid position 790 i proteinet. Detta minskar läkemedlets bindningsförmåga till receptorn, vilket gör att cancercellerna kan kringgå hämningen och fortsätta växa trots behandling.

Andra insertioner i exon 20

Utöver T790M finns det andra, mindre vanliga insertioner i exon 20 som också kan ge resistens mot EGFR-hämmare. Vid dessa mutationer sätts en eller flera aminosyror in i EGFR-proteinet, vilket förändrar proteinets tredimensionella struktur och försämrar läkemedelsbindningen.

Punktmutationen L861Q i exon 21

Denna mutation är ovanligare än exon 19-deletioner och L858R, men kan likväl aktivera EGFR och bidra till utveckling av lungcancer. Även här orsakas förändringen av en enskild nukleotidförändring, som gör att leucin byts ut mot glutamin vid position 861 i EGFR-proteinet.

Betydelsen för behandlingen

Vilken EGFR-mutation som föreligger har stor betydelse för behandlingsbeslut vid lungcancer. Riktade läkemedel, så kallade EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI), kan hämma den muterade receptorn och därigenom bromsa tumörtillväxten. Mutationstypen påverkar både valet av specifik hämmare och risken för att cancern med tiden utvecklar resistens mot behandlingen. Därför genomförs alltid en molekylärgenetisk analys av tumören innan behandlingsplanen läggs fast.