Tay-Sachs sjukdom orsakas av funktionsförlustsmutationer i HEXA-genen (15q23-q24), som kodar för α-subenheten av β-hexosaminidas A (HexA). HexA är ett lysosomalt enzym essentiellt för GM2-gangliosid-katabolism.
Molekylär patogenes
- HEXA-mutationer → frånvarande/defekt α-subenhet → instabilt HexA (αβ) dimer → <1% residual aktivitet (klassisk infantil).
- GM2-gangliosid ackumuleras i neuronala lysosomer → membranösa cytoblastiska kroppar (MCBs).
- Neuronell dysfunktion & död → progressiv neurodegeneration.
Mutationsspektrum
- Över 200 patogena varianter rapporterade: insertioner, deletioner, splice-site, missense, nonsense.
- Allelell heterogenitet: Olika mutationer → olika residual aktivitet → fenotyp-spektrum (infantil, juvenil, sen debut).
- Grundarmutationer i specifika populationer (se artikel 161527).
- Pseudodeficiensalleler (R247W, R249W): Sänker aktivitet vs. artificiellt substrat (4-MUG) men inte vs. naturligt GM2; godartade.
Genotyp-fenotyp korrelation
| Genotyp | Residual HexA | Fenotyp |
|---|
| Null / Null | <1% | Klassisk infantil |
| Null / Residual | 1–5% | Juvenil |
| Residual / Residual | 5–15% | Sen debut (LOTS) |
| Pseudodeficiens / Patogen | Normal (naturligt substrat) | Asymptomatisk bärare |
Implikationer
- Bärartestning: Måste skilja pseudodeficiens (DNA krävs).
- Prenatal diagnostik: Enzymanalys på CVS/amniocyter + bekräftande sekvensering.
- Terapiutveckling: Mutationsspecifika tillvägagångssätt (perrongener för veckade mutationer, read-through för nonsense, geneterapi för alla).
- GM2-aktiveringsbrist (AB-variant): GM2A-mutationer orsakar identisk fenotyp; testa om HEXA negativ.
HEXA-GM2-axeln exemplifierar hur en enskild enzymatisk defekt kaskaderar till katastrofal neurologisk misslyckande.
