Tay-Sachs sjukdom (TSD) är en autosomalt recessiv lysosomal lagringsstörning orsakad av patogena varianter i HEXA-genen (kromosom 15q23-q24), som kodar för α-subenheten av β-hexosaminidas A (HexA).
Genotyp-fenotyp korrelation
- Klassisk infantil TSD: Två "null"-alleler (ingen HexA-aktivitet) → debut 3–6 mnd, död vid 4–5 år.
- Juvenil TSD: En null + en residual aktivitetsallel (eller två residuala) → debut 2–10 år, långsammare progression.
- Sen debut TSD (LOTS): Två residuala aktivitetsalleler (eller sammansatt heterozygot) → debut tonårsålder/vuxenliv; proximal svaghet, ataxi, psykiatrisk; variabel överlevnad.
Vanliga patogena varianter
- Ashkenaziska judar: 1278insTATC (78%), IVS12+1G>C (20%), andra sällsynta.
- Franskt kanadensiska: Deletion 7,6 kb (exon 1–5) eller IVS12+1G>C.
- Cajun: 1278insTATC.
- Allmän population: Hundratals privata mutationer; pseudodeficiensallel (R247W/R249W) sänker serum HexA men inte aktivitet mot naturligt substrat.
Arv & bärarstatus
- Bärare (heterozygot): ~50% HexA-aktivitet; asymptomatiska.
- Bärarpar: 25% drabbade, 50% bärare, 25% odrabbade icke-bärare per graviditet.
- Pseudodeficiensallel komplicerar enzymbaserad screening; molekylär testning löser.
Teststrategier
- Bärarscreening: Målinriktad mutationspanel (etniskt specifik) eller full HEXA-sekvensering. Rekommenderas prekonception/prenatalt för högrisikogrupper.
- Prenatal diagnostik: CVS (10–13 v) eller amniocentes (15–20 v) → HexA-aktivitet + molekylär bekräftelse.
- Nyföddscreening: Rutinmässig inte; vissa pilotprogram.
- Preimplantationsgenetisk testning (PGT-M): För bärarpar som genomgår IVF.
Genetisk rådgivning – essentials
- Restrisk efter negativt målinriktat panel (pan-etnisk sekvensering minskar).
- Pseudodeficiens vs. sann mutation skillnad.
- Reproduktiva alternativ: naturlig + prenatal Dx, PGT-M, donorgameter, adoption.
