Fragile X-syndrom (FXS) är den vanligaste ärftliga orsaken till intellektuell funktionsnedsättning och autismspektrumtillstånd. Det orsakas av CGG-trinukleotidrepetitionsexpansion i FMR1-genen på X-kromosomen (Xq27.3).
Allelkategorier
- Normal: <45 CGG-repetitioner (stabil överföring).
- Intermediär (gråzon): 45–54 repetitioner (kan expandera till premutation hos avkomma).
- Premutation: 55–200 repetitioner (FMR1 mRNA förhöjd, protein normal); risk för FXTAS (tremor/ataxi) och FXPOI (prematur ovarial insufficiens).
- Full mutation: >200 repetitioner (hypermetylering tystar FMR1 → frånvarande FMRP protein → FXS).
Ärftlighetsmönster
Premutationsbärare mor
- Varje barn: 50% chans att ärva premutationsallelen.
- Maternal premutation → full mutation expansionsrisk korrelerar med repetitionsstorlek:
- 55–69: ~5–10% expansion till full mutation.
- 70–79: ~30–50%.
- 80–89: ~70–80%.
- 90–100: >90%.
- >100: ~99%.
- Söner med full mutation: Drabbade av FXS.
- Döttrar med full mutation: ~50% drabbade (X-inaktivering modulariserar svårighetsgrad); alla i riskzon för FXPOI.
Full mutation mor
- 50% överföring av full mutation till varje barn.
- Söner: Drabbade.
- Döttrar: Variabel expressivitet på grund av X-inaktivering.
Premutationsbärare far
- Alla döttrar ärver premutationen (X-kromosom från far).
- Söner ärver Y-kromosom → odrabbade, icke-bärare.
- Full mutation födrar reproducerar sällan (intellektuell funktionsnedsättning, beteendeutmaningar).
Genetisk rådgivning essentials
- Testa båda partner om en har FMR1-expansion.
- Prenatal diagnostik: CVS/amnio med Southern blot + PCR för repetitionsstorlek och metylering.
- Preimplantationsgenetisk testning (PGT-M) för bärarepar.
- Kaskadtestning för risksläktingar.
- Diskutera FXTAS/FXPOI risker för premutationsbärare.
FXS-testning rekommenderas för: utvecklingsfördröjning/IF, autism, familjehistorik av FXS/FXTAS/FXPOI, prematur ovarial insufficiens.
