Endast mutationer i germline-celler (spermie, oocyt, zygot) är ärftliga. Somatiska mutationer överförs inte till avkomma.
1. Germline-mutationer
- Uppstår i könsceller eller tidig embryonalstadie (före germline-segregation).
- Finns i varje cell hos avkomman (konstitutionella).
- Ärvdsmönster: Autosomalt dominant (50% transmission), autosomalt recessivt (25% drabbade om båda föräldrar bärare), X-bundna, mitokondriella (materna).
- Exempel: BRCA1/2, CFTR, F5 (Faktor V Leiden), RET (MEN2).
2. Somatiska mutationer
- Uppstår icke-germline-celler efter befruktning.
- Inte ärftliga till avkomma.
- Klonala expansion → mozaicism (om tidig) eller tumör (om drivmutationer ackumuleras).
- Cancer är fundamentalt en somatisk genetisk sjukdom (utom ärftliga cancersyndrom där germline-mutation predisponerar).
3. Kromosomala mutationer (Strukturella/Numeriska)
- Aneuplodi: Extra/saknade kromosomer (Downs syndrom 47,XX,+21; Turners 45,X; Klinefelters 47,XXY). Vanligtvis de novo meiotisk nondisjunction.
- Translokationer: Balanserade (bärare fenotypiskt normal, reproduktiv risk) vs obalanserade (fenotypiska konsekvenser). Robertsonianska (acrocentrisk fusion) vanliga.
- Deletioner/Duplikationer/Inversioner: Mikrodeletionssyndrom (22q11.2, 15q11.2, 1p36).
- Kan ärftas (balanserad bärare förälder) eller de novo.
Funktionella konsekvenser
- Patogena: Förlust/vinst av funktion → sjukdom (Mendelisk, kromosomal, cancerpredisposition).
- Beninga/Polymorfism: Ingen fenotypisk effekt (flesta varianter).
- Gynnsamma: Sällsynta; selektiv fördel (t.ex. HBB sickle cell trait → malariaresistens; CCR5 Δ32 → HIV-resistens). Driver evolution.
Transmissionsdynamik
- Germline-mutationsrate: ~1,2 × 10⁻⁸ per bas per generation (~60–70 de novo mutationer per barn).
- Avancerad faderålder ↑ de novo punktmutationer (spermatogoniala delningar).
- Avancerad moderålder ↑ aneuplodi (meiotisk nondisjunction).
Genetisk rådgivning integrerar mutationstyp, ärvdsmönster, penetrans, och familjeanamnes för riskbedömning.
