På cellulär nivå resulterar Tay-Sachs sjukdom från förlust av β-hexosaminidas A (HexA)-aktivitet orsakad av HEXA-mutationer, vilket orsakar GM2-gangliosidlagring i neuronala lysosomer.
Stegvis patogenes
- Normal katabolism: GM2-gangliosid → (HexA + GM2-aktiveringsprotein) → GM3 → vidare nedbrytning.
- HexA-brist: GM2 kan inte klivas → ackumuleras i lysosomer hos neuroner (och mikroglia, astrocyter).
- Lysosomalt distension: Membranösa cytoblastiska kroppar (MCBs) / "lökskal" inkusioner synliga på EM.
- Nedströms konsekvenser:
- Störd membran-trafikering & signalering
- Förvärvad autofagi & mitofagi
- Mitochondriell dysfunktion, oxidativ stress
- Neuroinflammation (mikroglial/astrocyttar aktivering)
- Apoptotisk & nekrotisk neuron död
- Regional sårbarhet: Cerebral cortex, cerebellum, hjärnstam, ryggmärg främre horn, retinala ganglionceller (cherry-red spot).
Varför neuroner är särskilt sårbara
- Post-mitotiska – kan inte utspärra lagring genom delning.
- Hög metabolisk hastighet, omfattande membran (synapser, axon).
- Långa axon kräver effektiv axonal transport (störd av lagring).
- Begränsad regenerativ kapacitet.
Fenotypmodifierare
- Residual HexA-aktivitet: Bestämmer debutålder/svårighetsgrad (infantil <1% → juvenil 1–5% → sen debut 5–15%).
- GM2-aktiveringsbrist (AB-variant): Kliniskt identiskt med TSD; GM2A-gen.
- Pseudodeficiensalleler: Sänker serum HexA vs. artificiellt substrat men inte naturligt GM2; asymptomatiska.
Terapeutiska målmått
- Förstärka residual HexA (perrongener)
- Substratreduktion (hämm GM2-syntes)
- Enzymersättning (BBB-penetration)
- Geneterapi (AAV-HEXA)
- Antiinflammatoriska / neuroprotektiva
Förståelse av cellulär patogenes guidar rationell terapiutveckling för denna förödande sjukdom.
