Proteaser (även kallade peptidaser eller proteinaser) är enzymer som katalyserar hydrolys av peptidbindningar i proteiner och peptider. Proteolys – klivage av proteiner – är en fundamental biologisk process avgörande för livet, reglerar proteinaktivering, nedbrytning, signalering och omsättning.
Klassificering efter katalytisk mekanism
Proteaser grupperas efter den nukrofila aminasyran (eller vattenmolekyler) i deras aktiva plats:
- Serinproteaser: Använder en katalytisk serinrest (ofta i en katalytisk triad: Ser-His-Asp). Exempel: trypsin, kymotrypsin, elastas, trombin, plasmin, vävnadsspecifik plasminogenaktivatör (tPA), granzymer, komplementfaktorer.
- Cysteinproteaser: Använder en katalytisk cystein (ofta Cys-His dyad). Exempel: papain, bromelain, kaspaser (apoptos), katpesiner B/L/K/S, kalpain, cruzain (T. cruzi).
- Aspartatproteaser: Använder två aspartatsyrarester för att aktivera en vattenmolekyl. Exempel: pepsin, katpesin D, renin, HIV-1-proteas, BACE1 (Alzheimer-mål).
- Metalloproteaser: Använder en metalljon (vanligtvis Zn2+) för att aktivera vatten. Exempel: matrix metalloproteaser (MMPs), ADAMs, neprilisin, angiotensin-konverterande enzym (ACE), termolysin.
- Treoninproteaser: Använder en N-terminal treonin. Exempel: proteasom β-underenheter.
- Glutaminsyraproteaser: Sällsynta; använder glutaminsyra. Exempel: eqolisin.
De klassificeras också efter substratspecifikitet (exopeptidaser vs. endopeptidaser; högt specifika vs. promiskuösa) och evolutionära klaner (MEROPS-databas).
Biologiska funktioner
- Matsmältning: Pankreatiska proteaser (trypsin, kymotrypsin, karboxypeptidaser) och magisk pepsin bryter ner kostproteiner till absorberbara peptider/aminosyror.
- Blodkoagulation och fibrinolys: Trombin, faktorer VIIa, IXa, Xa, XIa, XIIa (koagulation); plasmin, tPA (fibrinolys). Tätt reglerade kaskader.
- Hormon- och tillväxtfaktorbearbetning: Klivage av prohormoner till aktiva hormoner (insulin från proinsulin, angiotensin II från angiotensin I via ACE, PTH, glukagon).
- Apoptos (programmerad celldöd): Kaspaser (cystein-aspartiska proteaser) demonterar cellstrukturer på ordning.
- Protein kvalitetskontroll och omsättning: Proteasom (ubiquitin-proteasom system), lysosomala katpesiner, mitokondriella proteaser nedbryter vifallskadade/regulatoriska proteiner.
- Immunförsvar: Granzymer (cytotoxiska T/NK-celler), neutrofil elastas, komplement, antimikrobiella peptider.
- Cellulär signalering och utveckling: Notch-klivage (γ-sekretas), Wnt-bearbetning, tillväxtfaktorshedding (ADAMs), PAR-aktivering av trombin.
Sjukdomsimplikationer och terapeutiskt mål
- Överdriven proteasaktivitet: Vävnaddestruktion i emfysem (elastas > α1-antitrypsin), artrit (MMPs, aggrecanaser), cancer metastasering (MMPs, uPA), neurodegenerativa sjukdomar (kalpain, kaspaser, BACE1), pankreatit (för tidig trypsinaktivering).
- Brister i proteasaktivitet: Lysosomala lagringssjukdomar, koagulationsrubbningar (hemofili), matsmältningsinsufficiens.
- Patogena proteaser som mål: HIV-proteashämmare (PI), HCV NS3/4A-proteashämmare, SARS-CoV-2 huvudproteas (Mpro) hämmare (nirmatrelvir).
- Terapeutiska proteashämmare: α1-antitrypsin tillförsel (emfysem), MMP-hämmare (cancer – begränsad framgång), serinproteashämmare (antikoagulantia, pankreatit), proteasomhämmare (bortezomib, carfilzomib – multipelt myelom).
Proteaser är huvudregulatorer av biologin; deras dysreglering ligger till grund för stora sjukdomar, vilket gör dem till primära läkemelsmål.
